Physiologie & Pathologie der Intestinalflora

Text mit freundlicher Genehmigung des Labores Dr. Schuler Berg am Starnbergersee.      © Physiologie und Pathologie der Intestinalflora Dr. R. Schuler und A. Schuler.

(Das Labor wurde zwischenzeitlich aus Altersgründen geschlossen. Aufbauend auf dieser Pionerarbeit arbeitet das Labor PROBIOS )

Die Besiedelung des Intestinaltraktes mit Mikroorganismen wird zumeist als scheinbar selbstverständliches, vielfach auch unvermeidbares Phänomen verstanden und als solches hingenommen, wobei oft unterstellt wird, dass die Besiedelung des Darmkanals ein zufälliges Ereignis darstellt. Dabei wird in aller Regel übersehen, dass einmal der Ablauf der Besiedelung nach ganz bestimmten Gesetzmäßigkeiten erfolgt, und dass die Aufrechterhaltung einer weitgehend konstanten Beziehung zwischen Wirtsorganismus einerseits und der Gesamtheit der Bakterienpopulation andererseits Voraussetzung für die Vermeidbarkeit einer ganzen Reihe von Folgeerkrankungen ist, die primär und sekundär auf die Störung dieses Gleichgewichtes zurückzuführen sind. Die vorliegende Übersicht soll in kurz gefasster Form die wesentlichsten derzeit bekannten Fakten der Erstbesiedelung, der Entwicklung der Normalflora sowie die Konsequenzen beschreiben, die sich aus einer gestörten, d. h. dysbiotischen, Flora ergeben  können. Es werden ferner die Ziele und Möglichkeiten einer Substitutionstherapie, d. h. der Zufuhr lebender Mikroorganismen der Intestinalflora, erläutert.

Inhaltsverzeichnis · Die normale Besiedelung des Intestinaltraktes · Erstbesiedelung und Entwicklung der Normalflora · Die Intestinalflora des älteren Menschen · Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Intestinalflora · Physiologische Wechselwirkungen · Wechselwirkungen mit pathogenetischer Bedeutung · Dickdarmflora und Krebserkrankungen · Dickdarmcarcinom · Mammacarcinom · Darmflora und Gallensteine · Rheumatische Erkrankungen · Die Fehlflora des Intestinaltraktes · Enterale Dysbiosen bei Säuglingen · Die Fehlbesiedelung des Dünndarmes (Overgrowth-Syndrom) · Pathophysiologische Konsequenzen einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes · Diagnostik des Overgrowth-Syndromes · Die Therapie des Overgrowth-Syndromes · Die Fehlbesiedelung des Dickdarmes · iatrogene Faktoren · diätetische Faktoren · andere Faktoren etc. · Pathophysiologische Konsequenzen des fehlbesiedelten Dickdarmes · Die bakteriologische Untersuchung der Faecalflora · Die Bewertung der bakteriologischen Stuhlbefunde · Die Substitutionstherapie mit lebenden Mikroorganismen der Intestinalflora · Symbionten- und Laktobazillenkulturen Die normale Besiedelung des Darmkanals Erstbesiedelung und Entwicklung der Normalflora Der Fötus ist bis zum Zeitpunkt der Geburt ein steriler Organismus. Gegenüber seiner Umwelt bietet er eine relativ große Oberfläche dar, für Mikroorganismen ein leicht zu besiedelndes Substrat, wenigstens soweit es die Schleimhäute des Intestinaltraktes betrifft. Man darf nicht übersehen, dass das Lumen des gesamten Verdauungskanals ökologisch gesehen ein Teil der Umwelt ist, nicht aber ein in sich geschlossenes Organsystem. Normalerweise kommt es während des Geburtsvorganges zur oralen Erstkontamination mit Mikroorganismen und zwar mit Keimen der Vaginalflora (1). Dies ist auch der erste von mehreren nachfolgenden kritischen Punkten, in denen die Weichen für die spätere endgültige Besiedelung des Intestinaltraktes gestellt werden. Eine intakte Vaginalflora der Mutter vorausgesetzt, sind es vorwiegend Lactobazillen und Bifidobakterien, die während der Geburt aufgenommen werden    (Tab. 1). Die Zusammensetzung der Vaginalflora Mikroorganismus Eubiose Dysbiose Laktobazillus acidophilus ++++ +/+++ Bifidobakterien ++ 0/+ Streptokokken, Enterokokken + ++/++++ Hefen (Candida ssp.) + ++/++++ andere Mikroorganismen + +/+++ Eine eubiotische Kontamination setzt aber voraus, dass die Vaginalflora der Mutter eubiotische Verhältnisse aufweist. Wirklich intakte Vaginalfloren finden sich aber heute selten, ein Faktum, dem bislang in der Schwangerschaftsvorsorge überhaupt keine Bedeutung beigemessen wird. Vaginale Inspektionen in der späten Schwangerschaft und andere Eingriffe per vaginam, deren Risiken noch in der präantibiotischen Ära wohl bekannt waren, sind Allgemeingut geworden und werden oft unter Nichtbeachtung von Asepsis und Antisepsis durchgeführt. Abgesehen von den für die Mutter damit verbundenen Risiken werden so oftmals intakte Vaginalfloren durch Einschleppung von großen Mengen potentiell pathogener Keime verunreinigt (2). Bei vaginalen Fehlfloren aber ist die spätere dysbiotische Besiedelung des kindlichen Intestinaltraktes bereits vorprogrammiert. Die mikrobiologische Kontrolle der Vaginalflora während der Schwangerschaft und - bei nachgewiesener dysbiotischer vaginaler Besiedelung - die Restitution einer Normalflora gehören damit in die allgemeine Schwangerschaftsvorsorge mit einbezogen. Nach dem Erstkontakt mit der Vaginalflora der Mutter erfolgt der nächste Kontakt mit der Perianalflora. Sie weist eine ähnliche Zusammensetzung auf wie die Faecalflora, wobei allerdings der Anteil an sauerstoffempfindlichen Keimen im Vergleich zur Faecalflora deutlich reduziert ist (Tab. 2). Die Zusammensetzung der Perianalflora Bacteroides ++ Bifidobakterien +++ Enterobakterien (E.coli, Proteus, Klebsiella u.a.) ++++ Enterokokken ++++ Laktobazillen 0/++ andere Mikroorganismen 0/++ Hier finden sich also in aller Regel die meisten Hauptvertreter der Dickdarmflora, die zwangsläufig ebenfalls über den Mund aufgenommen werden, so dass also während des Geburtsvorganges bereits eine Implantation der meisten Keime der späteren Dünn- und Dickdarmflora erfolgt. Dieses Stadium der initialen Kolonisation wird in der Literatur als Phase I bezeichnet (3) und ist durch einen ganz bestimmten Kolonisationsablauf gekennzeichnet, wobei deutliche Unterschiede zwischen Brust- und Flaschenkindern erkennbar sind (Tab. 3). Die Flora von Brust- und Flaschenkindern im Vergleich Mikroorganismus Brustkinder Flaschenkinder Bifidobakterien ++++ (infantis, breve, bifidumB) ++++ (adolescentis, longum A, catenulatum) Laktobazillen ++++ +++ Bacteroides ++ +++ E.coli ++ ++++ andere Enterobakterien + ++ Clostridien + +++ Eubakterien + +++ Im Grunde wäre demnach zu erwarten, dass alle während und kurz nach dem Geburtsvorgang aufgenommenen Keime sich in dem sterilen und für jede Bakterien Ansiedlung offenen Raum des Darmlumens ansiedeln würden. Dass dies nicht der Fall ist, hat folgende Ursachen: Die meisten der aufgenommenen Keimarten sind mehr oder weniger sauerstoffempfindlich und können sich nur in sauerstoffreiem Milieu vermehren und Stoffwechselaktivitäten entfalten. Für E.coli und Enterokokken trifft dies nicht zu, und so finden wir in den ersten Tagen nach der Geburt relativ hohe Keimzahlen an E.coli und Enterokokken (4), sowohl bei Brust- wie auch bei Flaschenkindern. Die starke Vermehrung dieser Keimgruppe führt aber durch deren Sauerstoffzehrung zu einer raschen Absenkung des Redoxpotentials, so dass jetzt auch obligat anaerobe, also sauerstoffempfindliche Organismen günstige Vermehrungsbedingungen vorfinden. Noch bei relativ hohem Redoxpotential finden bei Brustkindern Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve und verschiedene Biotypen von Bifidobacterium longum infolge ihrer höheren Sauerstofftoleranz jetzt optimale Vermehrungsbedingungen, wobei diese Organismen infolge ihrer Fähigkeit zur Harnstoffverwertung im Harnstoffanteil der Muttermilch eine zusätzliche Stickstoffquelle vorfinden (5). Die sich rasch ausbreitende Bifidusflora vergärt einen großen Teil des Milchzuckers der Nahrung zu Milchsäure und Essigsäure, und dies führt zu einer Absenkung des    pH-Wertes auf 4,5 - 5,0, was wiederum die drastische Reduktion der Coliflora zur Folge hat (E.coli ist sehr säureempfindlich), und auch die Vermehrung putrider Anaerobier stark zurückdrängt (6). Bei weitem nicht so optimal verläuft die intestinale Kolonisation bei Flaschenkindern. Wegen der noch mangelhaften Stickstoffversorgung können sich die oben genannten Bifidobakterienarten kaum und andere Bifidobakterienarten nicht in solchem Maße ansiedeln, als dies erforderlich wäre, um die putride Flora weitgehend zurückzudrängen. Aus diesem Grunde liegt auch das Redoxpotential des Darmlumens bei diesen Kindern sehr tief. So kommt es, dass sich bei Flaschenkindern eine wesentlich stärker ausgeprägte putride Flora findet, als bei Brustkindern   (Tab. 3), zumal auch der pH-Wert nicht so tief absinkt, als bei Brustkindern. Immerhin erzeugt auch die Bifidusflora von Flaschenkindern, die mit "adaptierten" Milchen ernährt werden, pH-Werte von 5,5 - 5,8, ausreichend also, um wenigstens in den meisten Fällen eine Überwucherung putrider Organismen zu verhindern. Desolate Besiedlungen weisen in der Regel Säuglinge auf, die durch Sectio entbunden wurden. Da die beschriebene Phase I der Kolonisation praktisch übersprungen wird, siedeln im Intestinaltrakt dieser Kinder in erster Linie "Banalkeime" der Umwelt, also Enterobakterien (E.coli, Proteus, Klebsiella u. a.). Bifidobakterien finden sich nur in relativ geringen Mengen, dafür in großer Zahl Bacteroides, Eubakterien und zumeist auch verschiedene Clostridienarten (Tab. 4). Die Flora von Kaiserschnittkindern Bifidobakterien ++ Laktobazillen ++ Bacteroides ++++ E.coli, Proteus, Klebsiella u.a. EB +++/++++ Clostridien +++/++++ Eubakterien +++ Die während der Besiedelungsphase I sich etablierende Flora - gleichgültig ob es sich dabei um eine "eubiotische" oder "dysbiotische" Flora handelt - stabilisiert sich während der ersten zwei Wochen und bleibt bis zum Zeitpunkt der ersten Zufütterung erhalten (Phase II). Die dritte Besiedelungsphase beginnt mit der Zufütterung der ersten Nichtmilchnahrung. Dieser Beginn der Phase III ist der nächste kritische Punkt in der Entwicklung der Intestinalflora, in erster Linie gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der Bacteroides- und Eubakterienflora, und auch andere Mikroorganismen (Clostridien, anaerobe Kokken und andere) sind regelmäßig nachweisbar. Bis zu diesem Zeitpunkt war der Intestinaltrakt des Säuglings durch seine Ernährung weitgehend vor einer uneingeschränkten Ausbreitung der Fäulnisflora - die in ihren meisten Arten als potentiell pathogen zu gelten hat - geschützt. Hat er Muttermilch erhalten, so standen ihm zusätzlich noch die Immunglobuline der Muttermilch zur Verfügung. Der hauptsächliche Schutz aber bestand in der reichlich vorhandenen Säuerungsflora (Bifidobakterien) und der damit verbundenen Einstellung des Darminhaltes auf einen tiefen pH-Wert. In gewissem Umfang genießt diesen Schutz auch der mit Industrienahrung aufgezogene Säugling, denn unter den heute üblichen Nahrungen entwickelt sich in der Regel auch eine reichliche Säuerungsflora, die aber weder qualitativ noch quantitativ die Leistungen der Muttermilchflora erreicht. Mit Beginn der Zufütterung und der zugleich rückläufigen Milchnahrung erhält der Säugling die ersten Ballaststoffe, die zu einem großen Teil Nährsubstrate für putride Organismen darstellen. Daher treten zu diesem Zeitpunkt oftmals intestinale Beschwerden auf (Trimenonkoliken, im Volksmund auch als "Dreimonatsblähungen" bezeichnet). In den meisten Fällen ist diese intestinale Störung ein Indiz für eine bereits vorliegende dysbiotische Besiedelung, da sie anzeigt, dass die stattfindende Invasion putrider Organismen nicht ausreichend eingegrenzt werden kann. Normalerweise wird die quantitative Ausbreitung der putriden Flora auf zweierlei Ebenen beherrscht. Die erste Ebene liegt im Bereich der Intestinalflora selbst. War die Flora der Phase II intakt, so wirken eine Reihe von Faktoren der uneingeschränkten Vermehrung von Fäulniserregern entgegen: Zunächst die Belegung der ökologischen Nischen, dann der weiterhin tiefe pH-Wert, der auch jetzt nicht über 5,8 ansteigen darf, aber auch Antagonismen im Sinne eines Nährstoffwettbewerbs oder Hemmstoffe (Bacteriozine) spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Die Summe dieser - und sicher auch anderer, bislang nicht bekannter - Faktoren wird in der Literatur als Kolonisationsresistenz bezeichnet (7). Sie begleitet den Wirt meist lebenslang und ist für die Stabilität in der Zusammensetzung der Intestinalflora verantwortlich. Das Phänomen der Kolonisationsresistenz ist sowohl für eubiotische wie für dysbiotische Floren gültig, und so ist es verständlich, dass oftmals im Säuglingsalter bereits die Grundlagen für eine lebenslange Fehlbesiedelung des Intestinaltraktes gelegt werden können. Die zweite Ebene liegt im Bereich der körpereigenen Abwehr des Säuglings. Es darf nicht vergessen werden, dass auch unter der optimalen Ernährungsweise immer ein geringer Anteil an potentiell pathogenen Keimen im Intestinum vorhanden ist. Diese geringen Mengen genügen aber, um dem jungen, in der Immunbiologie noch "unerfahrenen" Organismus zu zeigen, welche Bakterien für ihn pathogen werden können und welche nicht. Diese "Erkennungsmechanismen" sind kompliziert, und über ihren Ablauf sind noch wenig exakte Daten bekannt. Wir wissen aber, dass weder gegen Lactobazillen noch gegen Bifidobakterien Antikörper gebildet werden, und in der Tat sind beide Keimgruppen apathogen. Demgegenüber werden alle anderen Bakterienarten der Intestinalflora als potentiell pathogen "erkannt" und vom Immunsystem abgewehrt. Diese Ausbildung des Immunsystems bedarf natürlich eines relativ langen Zeitraumes, währenddessen der Schutz gegen die potentiell pathogene Flora durch die Immunglobuline der Muttermilch sowie durch die Ernährung und die dadurch favorisierte Säuerungsflora gegeben sein muss. Fehlt dieser Schutz, so kann schon der erste Kontakt mit potentiell pathogenen Keimen zum Ausbruch einer Erkrankung führen, wobei sogar letale Verläufe beobachtet werden (z. B. nekrotisierende Enterocolitis (8, 9, 10)), verursacht durch Clostridium perfringens, "infant botulism" verursacht durch Clostridium botulinum, Staphylococcen-Enterocolitis, pathogene Serotypen von E.coli). Die Bedeutung der normalen "Schutzflora" gegenüber bakteriellen Infektionen kann also - und dies nicht nur bei einem Säugling (132) - nicht hoch genug eingeschätzt werden. Es wurde bereits erwähnt, dass sich im Verlauf der weiteren Entwicklung, d. h. mit Beginn der Zufütterung, die endgültige Flora der Phase III, die Mischköstlerflora, einstellt. Dieser Prozess ist etwa mit Ende des 2. Lebensjahres abgeschlossen. Dabei ist im Normalfall der Magen nicht oder nur höchst spärlich besiedelt, vorwiegend mit Keimen der verschluckten Mundflora, nur vereinzelt auch mit anderen Mikroorganismen. Diese spärliche oder sogar fehlende Besiedelung setzt sich im Duodenum und Jejunum fort. Erst im Ileum findet sich die erste residente Flora. Sie besteht fast ausschließlich aus Lactobazillen und in geringerer Zahl auch Enterokokken. Die Lactobazillenflora besteht vorwiegend aus Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri und Lactobacillus casei (wobei jeweils verschiedene Biotypen nachgewiesen werden können). Daneben kommen noch einige andere Lactobazillenarten vor (z. B. Lactobacillus plantarum und andere). In Übereinstimmung mit dem topographischen Auftreten der physiologischen Dünndarmflora erfährt auch der Succus entericus eine Änderung seiner Beschaffenheit. Die Lactobazillenflora vergärt die kohlenhydrathaltigen Anteile des Darminhaltes zu Milchsäure, wodurch eine pH- Absenkung des bis dahin alkalischen oder neutralen Succus erfolgt. Kohlenhydratquellen können dabei sowohl nicht resorbierbare bzw. nicht resorbierte Nahrungsbestandteile als auch kohlenstoffhaltige Bestandteile der Bauchspeichelsekrete usw. sein. Durch diese Ansäuerung wird eine physiologische Schranke zwischen Dünn- und Dickdarm aufgerichtet, die zu einem großen Teil dafür verantwortlich ist, dass ein Aufsteigen der Dickdarmflora über den terminalen Teil des Ileums hinaus nicht erfolgt. Darüber hinaus gibt es noch andere Mechanismen, die eine solche Aszension verhindern, wie z. B. die Darmmotilität und die Funktion der Ileocoecalklappe, die den Hauptteil der Dickdarmflora zurückhält. Nicht übersehen werden darf in diesem Zusammenhang auch die Rolle des sekretorischen Immunglobulins A (auch als "Copro-Antikörper" bezeichnet). Der Dickdarm ist der am dichtesten besiedelte Ort des Intestinaltraktes. Hier findet sich nicht nur die größte Anzahl an Bakterien, sondern auch die größte Artenvielfalt (Tab. 5). Die Intestinalflora des Mischköstlers Mikroorganismus Ileum, prox. Ileum, dist. Ileum, terminal Colon Laktobazillen +/++ +++ ++++   Enterokokken +/++ +++ +++ ++ Bifidobakterien     ++/+++ ++++ Bacteroides     ++/+++ +++++ Eubakterien     ++/+++ ++++ anaerobe Kokken       ++ Clostridien     +/++ ++ Streptokokken       ++ E. coli       ++ andere MO der Dickdarmflora     ++ ++ Eine nach dem heutigen Stand weitgehend vollständige Aufstellung der bislang innerhalb der Dickdarmflora nachgewiesenen Bakteriengruppen bzw. -arten findet sich an anderer Stelle dieser Übersicht (Tab. 10). Bereits jetzt sei aber darauf hingewiesen, dass es sowohl artenmäßig als auch in Bezug auf ihre physiologische Bedeutung insgesamt nur wenige Bakteriengruppen sind, die der residenten Flora angehören. In erster Linie ist die Gruppe der Bifidobakterien zu nennen, beim heranwachsenden und erwachsenen Mischköstler vertreten durch die Arten Bifidobacterium adolescentis (mit verschiedenen Biotypen), in geringerem Umfange auch durch andere Arten (Bifidobacterium  bifidum, Bifidobacterium catenulatum). Die Bifidusflora ist die Säuerungsflora des Dickdarmes. Sie sorgt dafür, dass der pH-Wert des Dickdarminhaltes in einem Bereich bleibt, der eine uneingeschränkte Vermehrung der putriden Keime verhindert. Das bedeutet, dass der pH-Wert des Dickdarminhaltes um 5,8 liegt. Dabei ist jedoch anzumerken, dass in den sog. zivilisierten Ländern die pH-Werte meist höher, um etwa 6,5 herum, liegen und daher oft pH-Werte             zwischen 6,5 und 7,0 als "Normalwerte" angegeben werden. Zwar liegen bei westlichen Bevölkerungsgruppen die faecalen pH-Werte meist in diesem Bereich, als "normal" haben sie aber deshalb nicht zu gelten, eher als ein Hinweis darauf, dass dysbiotische Intestinalfloren bei dieser Gruppe häufiger anzutreffen sind als eubiotische. Die zweite wichtige Hauptgruppe der Intestinalflora ist Bacteroides, innerhalb der Normalflora hauptsächlich vertreten durch Bacteroides vulgatus. Bifidobakterien und Bacteroides zusammen repräsentieren den Hauptanteil der Intestinalflora mit über 60 %, wobei beide Keimgruppen in etwa gleich stark vertreten sind (mit leichtem Übergewicht auf Seiten der Bacteroidesflora). Diesen beiden Keimgruppen folgen zahlenmäßig Eubakterien mit einem Anteil von etwa 20 - 25 % der züchtbaren Gesamtflora. Erst mit großem zahlenmäßigen Abstand folgen Enterokokken und E.coli mit max. 1 % der Gesamtflora. Jeder persistierende Anstieg der faecalen Coliflora über eine Koloniezahl von 1 % der Gesamtflora hinaus deutet auf das Vorliegen einer Fäulnisdysbiose hin und ist auch mit einem deutlichen Anstieg des pH- Wertes verbunden. In geringen Mengen findet sich noch eine ganze Reihe anderer Mikroorganismen auch in einer eubiotischen Flora. Hierzu gehören z. B. Clostridien und Megasphära, Sarcinen, anaerobe Kokken sowie oft auch methanbildende Bakterien. Diese wie auch andere Organismen gewinnen für den Wirtsorganismus aber immer nur dann Bedeutung, wenn sie sich im Laufe einer bakteriellen Fehlbesiedelung, also einer Dysbiose, in extremem Maße vermehren. Lactobazillen - dies soll hier noch angemerkt werden - treten im Dickdarm zwar immer auf, dürfen aber nicht der Dickdarmflora zugerechnet werden. Ihr Standort ist der Dünndarm, nicht der Dickdarm, aber normalerweise wird ein erheblicher Anteil der Dünndarmflora in den Dickdarm ausgeschwemmt und erscheint meist auch in den Faeces. Die Intestinalflora des älteren Menschen Mit zunehmendem Lebensalter - etwa ab dem 50. Lebensjahr - verändert sich die Intestinalflora deutlich. Im Rahmen der komplexen mikroökologischen Beziehung zwischen Makroorganismus und dessen verschiedenen Mikrobiozönosen wird das labile Gleichgewicht zwischen diesen beiden Partnern von der allmählichen oder plötzlichen Veränderung der Umweltbedingungen des Wirtsorganismus beeinflusst. Diese Verschiebungen treffen bevorzugt die Intestinalflora und sind stets von Rückwirkungen, sowohl auf den Wirt als auch auf die Mikroflora, begleitet, wobei eine ganze Reihe von Zwischenstufen auftreten kann (116, 117, 118). Dabei trägt die Umstrukturierung der Intestinalflora im Normalfalle weniger qualitativen als quantitativen Charakter. Zwischen 50 und 70 Lebensjahren sinkt die Anzahl der Bifidobakterien und Lactobazillen kontinuierlich, während die Gruppe der anaeroben Sporenbildner (Clostridien) in gleichem Maße ansteigt. Die Dichte der Coliflora in den Faeces steigt etwa bis zum 70. Lebensjahr und fällt dann in der Regel auf niedrige Keimzahlen ab (119). Ursächlich kommen für die Entwicklung der altersbedingten Floraveränderungen vorwiegend folgende Faktoren in Betracht: Störungen in der Nahrungsausnutzung (Gebisschäden, Störungen des gastroduodenalen Systems) und altersbedingte Veränderungen der Darmschleimhäute, Tonusabfall, und verzögerte Darmpassage. Diese Veränderungen der Dünn- und Dickdarmflora bei älteren und alten Menschen stellen also im Grunde dysbiotische Verhältnisse dar. Dass sie trotzdem im Rahmen der "Normalflora" beschrieben wurden, liegt daran, dass es sich um Veränderungen der Flora handelt, denen außer normalen Alterungserscheinungen keine Primärerkrankungen zugrunde liegen. Beschwerden (Blähungen, Spasmen etc.) oder Sekundärerkrankungen (Overgrowth-Syndrom) können jedoch trotzdem auftreten und die Altersdysbiose zu einem behandlungsbedürftigen Zustand machen. Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Intestinalflora Physiologische Wechselwirkungen: "Der Mensch ist ein Lebensraum für 1014 - 1015 Bakterien (neben Protozoen, Hefen und Viren bzw. Bacteriophagen). Davon lebt der überwiegende Teil im Verdauungskanal. Zahlen und Stoffwechsel im Magen und Dünndarm liegen niedrig. Im Dickdarm laufen dagegen mikrobielle Stoffwechselprozesse ab, die zu den intensivsten und kontinuierlichsten in der belebten Natur zählen" (11). Es ist erklärlich, dass sich daraus erhebliche Wechselwirkungen zwischen Mikroflora und Wirtsorganismus ergeben, und es ist unverständlich, dass und warum diese Tatsachen heute noch vielfach in Diagnostik und Therapie unbeachtet bleiben. Freilich muss dabei bedacht werden, dass diese Wechselwirkungen so vielfältig sind, dass sie bislang nur in Ansätzen bekannt sind. Diese Ansätze reichen aber aus, um deutlich erkennen zu lassen, dass unter allen Umweltfaktoren, mit denen der Wirtsorganismus konfrontiert wird, die Darmflora in ihrer Gesamtheit den größten Einfluss ausübt. Ihre Stoffwechselleistungen sind, bedingt durch die Vielfalt der daran beteiligten Arten, so gewaltig, dass man in der angelsächsischen Literatur von einer "zweiten Leber" spricht. Dabei darf allerdings nicht übersehen werden, dass es sich bei den Enzymleistungen der Intestinalfora vorwiegend um Stoffwechselvorgänge handelt, die dem Wirtsorganismus keinen nennenswerten Nutzen bringen, ihn eher belasten Enzymatische Leistungen von Keimgruppen der Intestinalflora Hydrolyse Kohlenhydrate: Disaccharide - Monosaccharide (-bakt. Gärung, H2-,CH4-Bildung) Eiweiß: Aminosäuren -NH3-,H2S-,H2-Bildung (Harnstoff - NH3) Konjugate mit Glöycin und Taurin: Konjugierte Gallensäuren - freie Gallensäuren Glucuronid-Konjugate: Gallenfarbstoffe, Steroide, Chloramphenicol Sulfat-Konjugate: Steroide (Pregnenolon, Corticosteron u.a.) Amide: Sulfonamide und Antibiotika Glykoside: Lanatosid A, k-Strophantosid, Zellulose und Hemizellulose Ester Reduktion Bilirubinabbau Ketone Nitrogruppen Dehydroxylierung Nahrungsfett - Hydroxyfettsäuren Decarboxylierung Aminosäuren - Amine (Histamin, Serotonin, Cadaverin u.a.) verschiedene Hydroxybenzoësäuren pflanzlicher Herkunft Desaminierung Zyklische Aminosäuren - Scatol, Indol, Cresol u.a. Harnstoff - NH3 Demethylierung Verbindungen mit einer Methoxygruppe: Abkömmlinge der Benzoësäure u.a. Methamphetamin (Pervitin ®), Imipramin Reduktion der Azo-Bindung Zahlreiche Nahrungsfarbstoffe Sulfamidochrysoidin (Prontosil ®) - Sulfanilamid Salicylazosulfapyridin (Sulfasalazin ®) - 5-Aminosalicylsäure + Sulfapyridin Spaltung von Heterocyclen Flavonoise pflanzlicher Herkunft, z.B. Rutin, Cumarin wasserlösliche Pyrazolone Aromatisierung Steroide und Gallensäuren - Cyclopentanophenanthren (in-vitro-Nachweisreaktion) Dehalogenierung DDT - DDD weitere bekannte Reaktionsmechanismen Dealkylierung, Oxydationen u.a. (aus: H. Haenel &d F.K. Grütte: Stoffwechselprozesse der Darmflora - Die Nahrung 28 (1984) 6/7)   Grossenteils auszunehmen hiervon ist jedoch die Bifidus-, und Lactobazillen- und z. T. auch die Eubakterienflora. Die Hauptstoffwechselprodukte der erstgenannten Keimgruppen sind Milchsäure und Essigsäure, die aus der Vergärung kohlenhydrathaltiger Substrate stammen. Solche Substrate sind in erster Linie Muzin und Anteile der unverdaulichen Kohlenhydrate der Nahrung (vielfach als Ballaststoffe bezeichnet, besser nach der angelsächsischen Terminologie als "unavailable carbohydrates", also als unverwertbare Kohlenhydrate), wobei Lignin praktisch die einzige kohlenhydratähnliche Verbindung ist, die sich dem Abbau durch die menschliche Colonflora entzieht. Bifidobakterien und Lactobazillen sind allerdings auch hier nicht sehr leistungsfähig. Sie können lediglich Kohlenhydratreste der Nahrung sowie kohlenstoffhaltige Sekrete des Wirtes, also Muzine und Mukopolysaccharide, verwerten. Nur wenige der unverwertbaren Kohlenhydrate (Pectin, Xylan, Arabinogalactan, Arabinoxylan und andere) können von Bifidobakterien in ihren Energiestoffwechsel eingeschleust werden (12). Die verdaulichen Kohlenhydrate der Nahrung spielen unter normalen Resorptionsverhältnissen dabei keine Rolle, da deren Resorption längst abgeschlossen ist, ehe der Succus entericus den Dickdarm erreicht. Die gesamte andere Colonflora gewinnt ihren Energiebedarf überwiegend aus der Aufspaltung und Vergärung von nicht verwertbaren Kohlenhydraten, also von sog. Ballaststoffen. Die Weizenkleie nimmt hierbei in der Diätetik insofern eine bevorzugte Stellung ein, als sie nur zu etwa 40 % von der Colonflora abgebaut wird, also von allen Ballaststoffen den größten Füllungseffekt auf den Dickdarm aufweist. Es ist verständlich, dass ein solcher Füllungseffekt nur erreicht werden kann, wenn der zugeführte Ballaststoff im Colon nicht bakteriell abgebaut wird. Die Stoffwechselprodukte, die aus dem Abbau solcher pflanzlicher Nahrungsrückstände, aber auch aus dem Abbau anderer Kohlenstoffverbindungen entstehen, sind vorwiegend Buttersäure, Propionsäure und Essigsäure, neben geringen Mengen von Ameisensäure, Isobuttersäure, Iso- und N-Valeriansäure sowie Iso- und N-Capronsäure. Zum Teil werden diese Säuren resorbiert und verbessern so die Energiebilanz des Wirtes, vorwiegend der Schleimhautzellen des Dickdarmes. Während also der Energiestoffwechsel, auch der putriden Flora, wenig oder nicht belastend für den Wirt ist, so verhält es sich mit den anderen Stoffwechselleistungen der Colonflora - wir nehmen Bifidobakterien wiederum aus - ganz anders. Der Stickstoffstoffwechsel, der dem Aufbau zelleigenen Bakterieneiweißes dient, erfolgt innerhalb der putriden Flora durch echte Fäulnis. Verwertbare Verbindungen stehen in großem Umfange zur Verfügung. Man schätzt, dass alle 3 - 4 Tage eine völlige Erneuerung der Dünndarmschleimhautzellen erfolgt, wobei die "alten" Zellen in das Darmlumen abgestoßen werden und so ein ideales Fäulnissubstrat darstellen. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass praktisch die ganze Fäulnisflora des Colons auch ihren Energiebedarf über den Eiweißstoffwechsel abwickeln kann, so dass für den Energiehaushalt keine Kohlenhydrate zur Verfügung stehen müssen. An diesem Punkt ist nochmals das Problem des pH-Wertes aufzugreifen: Die Enzymsysteme der putriden Flora arbeiten am effektivsten bei pH-Werten über 6,5, während bei tieferen pH- Werten die Enzymaktivität deutlich nachlässt, u. U. sogar gänzlich aufhört. Rein empirisch ist das Prinzip der Hemmung von Fäulnisvorgängen durch tiefe pH-Werte schon vor Jahrtausenden bekannt gewesen. Die Säuerung eines Nahrungsmittels ist eines der ältesten Konservierungsverfahren, das die Menschen entwickelt haben. Die Säuerung von Nahrungsmitteln (Pflanzen, Fisch, Fleisch) war schon in vorgeschichtlicher Zeit als Verfahren bekannt, die Nahrungsmittel vor Fäulnis und Verwesung zu schützen. Das gleiche Prinzip finden wir als Schutzmechanismus für die Überwucherung durch Fäulniserreger im Colon (und auch im Ileum) wieder. Die Ansäuerung des Darminhaltes in den terminalen Bereichen des Ileums durch Lactobazillen und im Colon durch Bifidobakterien übt einen hemmenden Einfluss auf den Stoffwechsel der putriden Flora aus. Am Beispiel des Ammoniakstoffwechsels lassen sich die Verhältnisse im Colon besonders eindrucksvoll demonstrieren. Wie bereits erwähnt, können putride Organismen ihren Energiestoffwechsel auch aus Substraten bestreiten, die keine Kohlenhydrate sind, so z. B. aus Aminosäuren Sie entfernen dazu die stickstoffhaltige Aminogruppe, wandeln die Kohlenstoffkette in die entsprechende Ketosäure um und schleusen sie in den Zitronensäurezyklus ein. Die freigesetzte Aminogruppe wird zu Ammoniak reduziert und als solcher aus der Zelle ausgestoßen. Einen Entgiftungsmechanismus für den hochtoxischen Ammoniak braucht die Bakterienzelle also nicht. Diese Ammoniakproduktion ist einer der Hauptgründe, warum ein faulendes Substrat immer alkalischer wird, und auch im Darminhalt geschieht dies, wenn die putride Flora überhand nimmt.    Ammoniak ist bei pH-Werten über 6,5 zum überwiegenden Teil in Form von freiem Ammoniak vorhanden. Freier Ammoniak aber wird resorbiert, gelangt über den Pfortaderkreislauf zur Leber und muss dort zu Harnstoff entgiftet werden, belastet also die Leber in ihrer Entgiftungsfunktion. Liegt der pH-Wert unter 6,0, so liegt das Ammoniumion überwiegend in Form schwer fettlöslicher Ammoniumsalze vor. Solche schwer fettlöslichen Verbindungen werden schlecht resorbiert und zum großen Teil mit den Faeces ausgeschieden Die Einschränkung von Fäulnisvorgängen im Dickdarm ist aber auch aus anderen Gründen von erheblicher Bedeutung, denn Ammoniak ist nicht das einzige toxische oder subtoxische Stoffwechselprodukt der Darmflora (Tab. 6 und Abb. 1). Die Reduktion der Fäulnisflora auf das absolut notwendige Minimum ist also die Voraussetzung für die Aufrechterhaltung normaler Floraverhältnisse. Anders verhält es sich mit den Stoffwechselleistungen der Bifidusflora. Es wurde bereits an anderer Stelle erwähnt, dass als Endprodukte des Energiestoffwechsels aus Kohlenhydraten oder ähnlichen Verbindungen Essigsäure und Milchsäure gebildet werden, und dass diese Säureproduktion für die Aufrechterhaltung eines relativ niedrigen pH-Wertes verantwortlich ist. Bifidobakterien können nicht - wie die Fäulnisflora - ihren Energiebedarf aus anderen Kohlenstoffquellen decken. Der Aufbau von Bakterieneiweiß verläuft großenteils auch auf anderen Wegen, als dies bei der Fäulnisflora des Dickdarmes der Fall ist. Während die putride Flora Eiweiß oder dessen Bruchstücke zum Aufbau zelleigenen Eiweißes benötigt, genügen der Bifidusflora jene Ammoniumverbindungen, die von der Fäulnisflora ausgeschieden werden, um daraus ihren Stickstoffbedarf zu decken und "Bifiduseiweiss" aufzubauen. Bei dieser Funktionskette kommt abermals der pH-Wert ins Spiel: Liegt der pH-Wert zu hoch, so wird ein großer Teil des freigesetzten Ammoniums als Ammoniak resorbiert und belastet so nicht nur die Leber, sondern es wird dadurch der Bifidusflora auch ein Hauptnahrungsbestandteil entzogen. Liegt der pH-Wert jedoch tief genug, also unter 6,0, so stehen der Bifidusflora ausreichend Ammoniumverbindungen zur Deckung ihres Stickstoffbedarfes zur Verfügung. An diesem eng umgrenzten Beispiel - und es ist nur eines von unzähligen anderen - ist bereits erkennbar, wie differenziert das Zusammenspiel der einzelnen Gruppen von Mikroorganismen innerhalb der Darmflora ist und ihre Beziehungen zum Wirtsorganismus sind: Die Bifidusflora ist weitgehend auf die Ammoniakproduktion der Fäulnisflora angewiesen, um ihren eigenen Eiweißstoffwechsel bestreiten zu können - und um gleichzeitig oder als Folge davon die potentiell pathogene Fäulnisflora qualitativ und quantitativ so eingrenzen zu können, dass die negativen Einflüsse auf den Wirtsorganismus in Grenzen gehalten werden. Das Ergebnis solcher Wechselwirkungen der verschiedenen Keimgruppen untereinander, das noch eine Vielzahl anderer Faktoren umfasst, wird in seiner Gesamtheit als Kolonisationsresistenz (131) bezeichnet und ist verantwortlich dafür, dass jeder Mensch für die Dauer seines Lebens eine relativ konstante Flora aufweist. Wechselwirkungen mit pathogenetischer Bedeutung Der menschliche - und auch der tierische - Organismus hat also im Laufe der Evolution "gelernt", sich mit den schädigenden Einflüssen seiner Intestinalflora durch die Entwicklung von Entgiftungsmechanismen mit weitgehend positivem Erfolg auseinanderzusetzen. Dickdarmflora und Krebserkrankungen Im Laufe der letzten Jahrzehnte jedoch macht sich zunehmend eine Stoffwechselleistung der Dickdarmflora bemerkbar, auf die der menschliche Organismus noch keine Antwort weiß: Es handelt sich um die Transformation von Gallensäuren durch Clostridien, möglicherweise auch um synthetische Leistungen der Bacteroidesgruppe.   Dickdarmcarcinom Die Vorstellung, dass Krebserkrankungen - insbesondere des Enddarmes - durch "anormalen Abbau von Gallensäuren oder verwandter Verbindungen zu einer krebserregenden Substanz vom Typus des Methylcholanthrens bedingt" sein können, geht auf das Jahr 1940 zurück (85, 86). Der Gedanke beruhte auf der engen strukturellen Verwandtschaft zwischen dem bakteriellen Stoffwechselprodukt Deoxycholsäure (normalerweise im Dickdarm aus der primären Gallensäure Cholsäure entstehend) und der carcinogenen Verbindung Methylcholanthren. Deoxycholsäure lässt sich leicht in Methylcholanthren überführen, und so lag die Vermutung nahe, dass diese Umwandlung auch im Dickdarm ablaufen könnte. Trotz dieser naheliegenden Überlegungen vergingen noch fast 20 Jahre, ehe konkret durch HILL und seinen Arbeitskreis auf die existierenden Zusammenhänge zwischen Intestinalflora und Dickdarmkrebs hingewiesen wurde (88). Bereits damals zeigten die genannten Autoren, dass bei Bevölkerungsgruppen mit geringem Risiko für Dickdarmkrebs die pH-Werte der Faeces deutlich niedriger liegen (und damit auch der bakterielle Steroidumbau geringer ist), als bei Populationen mit hohem Risiko für Darmkrebs (Abb. 3). Dass in das Darmlumen mit der Gallenflüssigkeit sezernierte Steroide (Gallensäuren und Cholesterin) im Dickdarm einem bakteriellen Umbau bzw. Abbau unterliegen, ist seit langem bekannt .  Da sich in der Literatur auch Berichte fanden, die auf enge Zusammenhänge zwischen den allgemeinen Ernährungsgewohnheiten größerer Bevölkerungsgruppen und der Häufigkeit des Auftretens von Darmkrebs hindeuten (92), lag es nahe, nach einem gemeinsamen Nenner für diese sehr auffällige Beziehung zu suchen. HILL und DRASAR (93) veröffentlichten die ersten Daten über die statistischen Beziehungen zwischen dem täglichen Konsum von Fett und tierischem Eiweiß und der Häufigkeit von Coloncarcinomen (Tabelle 4 und 5) sowie über die Korrelation faecaler Deoxycholsäure und der Häufigkeit von Coloncarcinomen in verschiedenen Ländern mit unterschiedlicher Häufigkeit von Darmkrebs (Abb. 6). Deoxycholsäure aber entsteht im Darmkanal durch bakterielle Dehydroxylierung der primären Gallensäure Cholsäure. Der Nachweis dieser Beziehung initiierte eine Vielzahl von Arbeiten, die sich überwiegend damit beschäftigten, ähnliche bakterielle Abbauwege zu ermitteln, die zu carcinogenen Verbindungen führen, denn der Stoffwechselweg von Cholsäure zu Deoxycholsäure ist nur einer von vielen möglichen . Tabelle 4: Häufigkeit von Dickdarmkarzinomen Nahrungsbestandteile Korrelationskoeffizient Gesamtfett 0,81 tierisches Fett 0,84 gebundenes Fett 0,88 Gesamt-Eiweiß 0,70 tierisches Eiweiß 0,87 Zuckerraffinade 0,32 Getreideprodukte 0,31 Kartiffeln u.a. stärkehaltige Nahrungsmittel 0,10 Nüsse 0,10 Gemüse 0,05 Obst 0,22 Tabelle 5: Häufigkeit v. Brustkrebs b. verschied.  Faktoren d. täglichen Lebens Nahrungsmittel Korrelationsfaktor Gesamtfett 0,80 tierisches Fett 0,80 gebundenes Fett 0,78 Gesamteiweiß 0,59 tierisches Eiweiß 0,79 Zuckerraffinade 0,50     andere Faktoren   Einkommen 0,68 Fahrzeuge 0,70 Fernsehkonsum 0,31 Diese Untersuchungen ergaben, dass viele Mikroorganismen d. Intestinalflora in der Lage sind, Gallensäuren sowohl zu dekonjugieren (d. h. den Aminosäureanteil abzuspalten) als auch die dabei entstehenden freien Gallensäuren zu dehydroxylieren. Wesentlich hierbei ist jedoch, dass die pH-Optima aller hierfür benötigten Enzyme über 6,5 liegen. Liegt der pH-Wert des Darminhaltes unter 6,0, so werden die für die Dehydroxylierung von Gallensäuren benötigten Enzyme nicht gebildet. Damit entfällt aber ein wesentlicher Schritt in der Aromatisierung     (d. h. der Einführung konjugierter Doppelbindungen) des Steroidkernes der Gallensäuren und somit der Bildung cancerogener "Aromate". Von den bislang untersuchten Mikroorganismen sind es offensichtlich ausschließlich verschiedene Clostridienarten, die in der Lage sind, Gallensäuren in ihrer chemischem Struktur so zu verändern, dass daraus carcinogene Verbindungen entstehen können Bakterielle Transformation von Steroiden  5beta-3on --> 4en-3on und 4en-3on --> phenolische Steroide  Bakteriengattung bzw. Art Prozentsatz der zur Steroidtransformation befähigten Stämme Bacteroides fragilis 0 Grampositive, nichtsporenbildende Anaerobier (Bifidobakterien, Eubakterien) 0 Escherichia coli 0 Streptococcus faecalis 0 Streptococcus faecium 0 Clostridium welchii 3 andere Lecithinase-positive Clostridien 0 Clostridium paraputrificum 87 Clostridium indolis 33 Clostridium innocuum >95 Clostridium clostridioforme >95 Clostridium rectum >50 Clostridium tertium >30 Clostridium cadaveris >50 In ihrer Gesamtheit haben diese Clostridien in der Literatur die Bezeichnung "NDH-Clostridia" (Nuclear Dehydrogenating Clostridia) erhalten. Zumindest eines der carcinogenen Stoffwechselprodukte wurde in den Faeces von an Darmkrebs erkrankten Personen nachgewiesen (104). Andere Mikroorganismen, insbesondere Bifidobakterien und Lactobazillen, aber auch Eubakterien sowie andere Keime der Normalflora sind nicht in der Lage, ohne die ergänzenden Aktivitäten der NDH-Clostridien Gallensäuren zu carcinogenen, co-carcinogenen oder allgemein zu Verbindungen mit mutagenen Eigenschaften umzubauen. Bakteriologische Analysen der Faecalflora haben gezeigt, dass NDH-Clostridien bei an Darmkrebs erkrankten Personen in signifikant höherer Anzahl nachgewiesen werden konnten, als bei Normalpersonen (105, 106, 107). NDH-Clostridien sind innerhalb der "westlichen" Bevölkerungsgruppe wesentlich verbreiteter als in "nicht betroffenen" Ländern (Abb. 7). Auch die Bacteroidesflora ist offenbar am Geschehen der Carcinogenese in erheblichem Maße mitbeteiligt. Die Forschergruppe um WILKINS (109, 110, 111) fand, dass Bacteroides thetaiotaomicron, B. fragilis, B. ovatus, B. uniformis und ein nicht näher identifizierter weiterer Bacteroidesstamm in der Lage sind, in vitro aus Galle und in Gegenwart eines noch nicht näher bekannten "Precursors" Substanzen zu synthetisieren, die starke mutagene Eigenschaften aufweisen. Die Autoren haben der Stoffgruppe den Namen "Fecapentaene" gegeben. Fecapentaene werden von 50 - 75 % aller Personen ausgeschieden, die in Ländern mit hohem Risiko für Dickdarmkrebs leben. Die Produktion von Fecapentaenen kann im Versuch dadurch reduziert  werden, dass dem Kulturmedium verwertbare Kohlenhydrate zugesetzt werden. Vielleicht läuft ein vergleichbarer Effekt im Colon ab, wenn durch die ausreichende Zufuhr bakteriell abbaubarer Kohlenhydrate ein alternatives Nährsubstrat für die erwähnten Mikroorganismen zur Verfügung steht (110). Alle der bereits mehrfach zitierten Autoren sind darin einig, dass sowohl für das vermehrte Auftreten von NDH-Clostridien als auch für die erhebliche Produktion von Fecapentaenen der starke Verzehr von Fett und tierischem Eiweiß verantwortlich ist (s. a. 112). Durch fettreiche Ernährung wird eine vermehrte Sekretion von Gallensäuren provoziert (113). CUMMINGS und Mitarbeiter zeigten, dass eine Verdopplung der täglichen Fettzufuhr in einer Verdopplung der täglichen Gallensäureexkretion resultiert (114). Jede Erhöhung der Gallensäureproduktion ist aber gleichbedeutend mit der Heranführung eines erhöhten Substratangebotes an jene Anteile der Intestinalflora, die aus diesem Substrat mutagene (Bacteroides) oder carcinogene Verbindungen herstellen können (Clostridien). Mammacarcinom Das Mammacarcinom ähnelt in seiner geographischen Verteilung dem Coloncarcinom.  Auch hier bestehen deutliche Korrelationen zum Fett- und Eiweißkonsum.  Aus diesem Grunde hat auch HILL (87) die Vermutung, dass bei der Entstehung des Mammacarcinoms der Steroidstoffwechsel der Intestinalflora in ähnlicher Weise beteiligt ist, geäußert. Er unterstützt diese Hypothese, die auch von anderen Autoren mitgetragen wird (112), durch folgende Argumente: 1.) Bakterien des Intestinaltraktes produzieren östrogene Steroide aus Steroiden der Gallenflüssigkeit: Östrogene aber spielen zweifellos eine bedeutende Rolle bei der Entstehung des Mammacarcinoms. 2.) Die Menge der Steroidsubstrate in der Gallenflüssigkeit ist abhängig von der täglich zugeführten Fettmenge. Diese beiden Beobachtungen lassen die Zusammenhänge zwischen NDH-Clostridien und Brustkrebs in realistischem Licht erscheinen. Zwar werden intestinal produzierte Östrogene bereits zum großen Teil in der Mucosa des Dickdarmes, z. T. auch in der Leber, zum Glucuronid konjugiert. Diese Konjugate werden z. T. renal ausgeschieden, erreichen aber auch z. T. über die Galle wieder den Dickdarm, wo sich der enterohepatische Kreislauf schließt. Sicherlich laufen diese Inaktivierungsmechanismen aber nicht quantitativ ab. Chirurgische Eingriffe mit dem Ziel einer Unterbindung der Östrogenproduktion zur Hemmung des Tumorwachstums sind dann nicht erfolgreich, wenn via Intestinalflora eine laufende exogene Östrogenproduktion erfolgt. Die Verabreichung von Ampicillin, Penicillin oder Neomycin kann eine solche intestinale Östrogenproduktion reduzieren (115). Darmflora und Gallensteine Das Phänomen der Bildung von Gallensteinen ist in vielen Punkten noch ungeklärt. Es ist jedoch sicher, dass eine Übersättigung der Gallenflüssigkeit mit Cholesterin eine Voraussetzung für die Gallensteinbildung ist, und es ist bekannt, dass Arzneimittel, die die Cholesterinkonzentration der Galle erhöhen, auch eine Prädisposition für eine Gallensteinbildung schaffen (120). Ferner haben verschiedene Typen von Gallensäuren, die dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen, Einfluss auf den Cholesterinsättigungsgrad der Gallenflüssigkeit. So kann die Zufuhr von Chenodeoxycholsäure die Cholesterinsättigung der Gallenflüssigkeit reduzieren, evtl. sogar Gallensteine auflösen; eine Eigenschaft, die die Cholsäure nicht aufweist (121). Es wurde bereits erwähnt, dass die Deoxycholsäure keine "natürlich vorkommende" (sog. "primäre") Gallensäure ist, d. h. sie wird im Gegensatz zu den "natürlich vorkommenden" nicht vom Organismus synthetisiert, sondern entsteht aus Cholsäure im Darm durch bakteriellen Abbau (= "sekundäre" Gallensäure). In analoger Weise entsteht aus der primären Gallensäure Chenodeoxycholsäure die sekundäre Gallensäure Lithocholsäure. Während Deoxycholsäure resorbiert wird und über den enterohepatischen Kreislauf wieder in den Darm gelangt, wird Lithocholsäure nicht resorbiert, sondern in entweder unveränderter Form oder als weiteres bakterielles Stoffwechselprodukt mit den Faeces ausgeschieden Deoxycholsäure stellt normalerweise einen Anteil von etwa 15 - 30% des Gallensäurepools dar. Nach Verabreichung kleiner Mengen Deoxycholsäure an Versuchspersonen steigt die Cholesterinkonzentration der Galle deutlich an (122). Die Konzentration von Chenodeoxycholsäure sinkt gleichzeitig ab, da eine erhöhte Konzentration von Deoxycholsäure selektiv die Synthese von Chenodeoxycholsäure hemmt (123). Deoxycholsäure beeinflusst also zweifellos den Lipidstoffwechsel der Leber und die Cholesterinkonzentration der Gallenflüssigkeit. Die Aufrechterhaltung eines stabilen Konzentrationsverhältnisses von Chenodeoxycholsäure zu Deoxycholsäure in der Gallenflüssigkeit ist demnach ein wesentlicher Faktor im Komplex der Gallensteindisposition Ausgehend von diesen Erkenntnissen hat man versucht, die Produktion von Deoxycholsäure durch verschiedene Maßnahmen zu reduzieren. Experimentell gelingt dies in jedem Fall durch Metronidazol (174), jedoch können Erfolge solcher Art nur akademisches Interesse beanspruchen, da nach Absetzen der Metronidazolgaben die ursprünglichen Werte bald wieder erreicht werden. Immerhin kann dadurch gezeigt werden, dass durch die Reduktion der anaeroben Flora - d. h. in diesem Zusammenhang vorwiegend der Bacteroides- und Clostridienflora - die Produktion von Deoxycholsäure und damit die Prädisposition zur Bildung von Gallensteinen reduziert werden kann. Ähnliche Erfolge wurden bei der Zumischung großer Mengen Weizenkleie zur täglichen Nahrung beobachtet (175). Am bedeutsamsten sind jedoch die Berichte japanischer Autoren (176), die über hervorragende Ergebnisse unter der Verabreichung von Lactobazillenkulturen berichten. Auch die Anwendung spezifischer Stämme von Streptococcus faecium (nicht Streptococcus faecalis!) scheint zu einer Verminderung der bakteriellen Produktion von Deoxycholsäure zu führen (177), wobei jedoch bedacht werden muss, dass eine ganze Reihe von Stämmen von Str. faecium Hemmstoffe gegen Mikroorganismen bildet (178, 179) und diese Hemmstoffe auch gegen Bifidobakterien wirksam sein können (180). Rheumatische Erkrankungen Dass Zusammenhänge zwischen Intestinalflora und rheumatischen Erkrankungen bestehen, ist sicher. Zwar ist die Ätiologie der rheumatoiden Arthritis noch weitgehend unbekannt. Genetische Faktoren, die den Ausbruch der Erkrankung bestimmen, sind nachgewiesen worden (134). Eineiige Zwillinge jedoch erkranken in der Regel nicht beide, so dass Umweltfaktoren für die Manifestation der Erkrankung ausschlaggebend sein müssen (135). NEWMAN und SHINEBAUM (136, 137) untersuchten die Faecalflora bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Kontrollpersonen und fanden signifikant erhöhte Besiedelungen mit Clostridien, insbes. Clostridium perfringens, innerhalb der Patientengruppe. Da nicht völlig ausgeschlossen werden konnte, ob die Clostridienvermehrung nicht eine Folge entweder der Erkrankung oder der antiphlogistischen Therapie ist, prüften die Autoren den Einfluss von Sulfasalazin. Sulfasalazin ist ein Antirheumatikum mit gleichzeitiger antibakterieller Wirkung, das die Dickdarmflora nachhaltig verändert (138). Als Vergleichsgruppe dienten mit Penicillamin behandelte Patienten. Innerhalb der Sulfasalazingruppe waren signifikante Reduktionen in den faecalen Keimzahlen von Clostridium perfringens und E.coli nachweisbar, während solche Veränderungen in der Vergleichsgruppe nicht zu beobachten waren. Die Autoren schließen daraus, dass die antirheumatische Wirkung von Sulfapyridin auf dessen antibakterielle Wirkung gegenüber Clostridien zurückzuführen ist. Rheumatogene Faktoren aus Zellwänden anderer Mikroorganismen der Intestinalflora (Enterokokken, Methanobakterien, Propionibakterien, Peptostreptokokken) sind auch von anderen Forschern beschrieben worden (139). Die Fehlflora des Intestinaltraktes Betrachtungen über die Wechselwirkungen zwischen Normalflora und Wirt bewegen sich, soweit sie pathogenetische Rückwirkungen für den Makroorganismus haben, schon auf dem Grenzgebiet zur dysbiotischen Flora. Anders als für die Normalflora beschrieben ist die Situation nämlich, wenn sich die Normalbesiedelung (Eubiose) in eine Fehlbesiedelung (Dysbiose) umwandelt. Es ist nachweislich falsch, anzunehmen, eine dysbiotische Besiedelung sei nichts anderes als eine bedeutungslose Verschiebung von Keimgruppen innerhalb der ohnehin residenten Flora. Wenngleich diese Ansicht teilweise immer noch vertreten wird (168), so muss sie dennoch nach dem heutigen Wissensstand als obsolet gelten Enterale Dysbiosen bei Säuglingen: Dysbiotische Floren bei Säuglingen sind wegen der Artenarmut der Normalflora am leichtesten zu erkennen. Das Auftreten von Klebsiella und anderen Enterobacterien, die nicht der Normalflora zugehören, in größerer Menge, das Persistieren einer reichlichen Coliflora, das frühzeitige Auftreten von Bacteroidesarten, vor allen Dingen aber von Clostridien, sind die am häufigsten anzutreffenden Merkmale. Als Folge können schwere, oft lebensbedrohliche Erkrankungen auftreten. Als Beispiel sei die neonatale nektrotisierende Enterocolitis benannt. Ursprünglich und fälschlicherweise mit der meist gleichzeitig auftretenden Klebsiellavermehrung in kausalen Zusammenhang gebracht, ist heute als Ursache eine Infektion mit enterotoxinbildenden Stämmen von Clostridium perfringens bekannt. Dabei ist von Bedeutung, dass nicht nur das Enterotoxin für die Erkrankung verantwortlich ist, sondern auch die von vielen Clostridien in großer Menge gebildete Buttersäure , die auf die Darmschleimhaut des Säuglings toxisch wirkt und ebenfalls das Erscheinungsbild der Enteritis necroticans hervorrufen kann (169). Topographisch sind - sowohl bei Kindern wie bei Erwachsenen - die Fehlbesiedelung des Dünndarmes und die des Dickdarmes deutlich voneinander zu unterscheiden. Die Fehlbesiedelung des Dünndarmes (Overgrowth-Syndrom) Es wurde bereits beschrieben, dass sich die Dünndarmflora überwiegend aus Lactobazillen und Enterokokken zusammensetzt. Zwar sind auch bereits im Dünndarm stets Keime der Dickdarmflora vorhanden, jedoch erreichen die hier nachweisbaren obligat und fakultativ anaeroben Organismen der Dickdarmflora nie jene enormen Keimdichten, wie sie im Colon anzutreffen sind. Erst gegen Ende des Ileums treten Keime der Dickdarmflora in zunehmendem Maße auf, so dass hier die Übergänge von Dickdarmflora zu Dünndarmflora fließend sind. Die Faktoren, die die Besiedelung des oberen Intestinaltraktes kontrollieren, sind komplex und noch wenig erforscht. Eine wesentliche Rolle spielen die Magensaftsekretion (21), die Darmmotilität (22, 23) und der Mechanismus der Ileocoecalklappe, die als "Rückstauventil" die Aufwanderung der Dickdarmflora erschwert (24). In zahlreichen neueren Berichten wurden diese Beobachtungen bestätigt (25, 26, 27, 28, 29). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass die immunbiologische Situation des Wirtes eine wesentliche Rolle spielt (30). Wenig beachtet wurde dabei der Umstand, dass auch eine intakte Dünndarmflora zu einem erheblichen Anteil an der Fernhaltung der Dickdarmflora von höheren Bereichen des Ileums beteiligt ist (25): Durch die kräftige Ansäuerung des Succus entericus auf Werte um pH 4,5 wird ein Milieu geschaffen, das zumindest den putriden Keimen der Dickdarmflora nur ungünstige Überlebens- und Vermehrungsbedingungen bietet. Als ein wesentliches Regulativ, das die Besiedelung des Dünndarmes mit Keimen der Dickdarmflora erschwert oder verhindern sollte, wird teilweise immer noch die Gallenflüssigkeit angesehen. Seit bekannt ist, dass Gallenflüssigkeit auf eine Reihe von Mikroorganismen (z. B. Bacteroides) sogar wachstumsfördernd wirkt, muss diese Ansicht als obsolet gelten. Die erste Fallbeschreibung eines fehlbesiedelten Dünndarmes liegt weit zurück. Vor mehr als 90 Jahren berichtete FABER (31) erstmals über einen Fall eines "Syndroms der Blinden Schlinge" bei einem Patienten mit multiplen intestinalen Strikturen und perniciöser Anämie, ohne dass damals die Ätiologie der Erkrankung in vollem Umfang erkannt werden konnte. Seit dieser Zeit hat sich um dieses und vergleichbare Krankheitsbilder eine umfangreiche Literatur entwickelt, da das Interesse an stoffwechselphysiologischen Konsequenzen und den klinischen Manifestationen, die im Zusammenhang mit einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes auftreten, rasch anstieg. Bei allen Untersuchungen wurde jedoch offenkundig, dass eine bakterielle Überwucherung des Dünndarmes mit Keimen der Dickdarmflora nicht nur dann auftreten kann, wenn anatomische Abnormalitäten, wie z. B. eine Blinde Schlinge o. ä., vorhanden sind (32, 33), weshalb - erstmals in der angelsächsischen Literatur - der Begriff des "Contaminated Small Bowel Syndrome" oder auch kurz des "Overgrowth-Syndrome" vorgeschlagen wurde. Pathogenetisch können dem Overgrowth-Syndrom eine ganze Reihe verschiedenster Faktoren zugrunde liegen. Die nachfolgende Zusammenstellung zählt die häufigsten der bislang bekannt gewordenen Ursachen auf (Tab. 8): Tab. 8 Pathogenese des Overgrowth-Syndromes   Anatomische Veränderungen am Intestinaltrakt locale oder partielle congenitale Obstruktion (z. B. Agenesis, Volvulus) intestinale Strikturen und Obstruktion (z. B. Adhäsion, M. Crohn, Malignome) Diverticulose (Duodenum oder Jejunum) Gastrointestinale Fisteln   Postoperativ Magenresektion Postoperative Blindschlingen Gastroenterostomie Enteroenterostomie nach Colektomie oder jejunoilealem Bypass Continente Ileostomie Resektion der Ileocoecalklappe "short gut syndrome" Vagotomie   Motilitätsstörungen Idiopathische intestinale Pseudoobstruktion Sklerodermie Degeneration des Plexus mesentericus Autonome diabetische Neuropathie Motilitätshemmende Medikationen (z. B. Morphin, Mecamylamin etc.) abdominelle Bestrahlungen   Ohne nachweisbare makroskopisch-anatomische Veränderungen Hypo- oder Achlorhydrie (Chron. Gastritis, Patienten unter Cimetidintherapie) Chronischer Alkoholismus Abwehrschwäche ("immune deficiency states") Cholangitis Tropische Sprue kindliche Fehl- und Unterernährung temporäre Monosaccharid-Malabsorption Malabsorption nach Gastronenteritis Malabsorption bei älteren Personen während und nach antibiotischer Therapie während und nach Indomethacintherapie Störungen der physiologischen Dünndarmflora ("intestinal housekeepers") offene Kommunikation zwischen proximalen und distalem In- testinaltrakt M. Whipple   (Zusammenstellung nach den Angaben von (34) - und anderen) Pathophysiologische Konsequenzen einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes: Die durch die Fehlflora kontaminierte Dünndarmschleimhaut weist stets pathologische Veränderungen auf, die als fleckig sich ausbreitende Partien mit verkürzten Villi beschrieben werden (35). Ursächlich sind hierfür die durch die bakterielle Dekonjugation freiwerdenden Gallensäuren, die einen toxischen Effekt auf die Dünndarmschleimhaut ausüben, verantwortlich (36). Es gibt wenig Hinweise darauf, dass eine bakterielle Invasion der Dünndarmschleimhaut diese strukturellen Veränderungen bewirken könnte. Aber nicht nur toxische, bakterielle Stoffwechselprodukte werden in der Literatur als auslösende Faktoren für die Schädigung der Dünndarmschleimhaut genannt. Nach mehreren Autoren (37, 38, 39, 40) spielen noch andere Cofaktoren eine Rolle, so etwa der Abbau intestinal sezernierter Glycoproteide und der direkte Angriff bakterieller Proteasen auf die Bürstensaumenzyme Saccharase, Maltase und Lactase. Solche Proteasen werden von Organismen der Gattung Bacteroides produziert, nicht aber von Clostridien, Lactobazillen, Bifidobakterien, E.coli, Klebsiella und Proteus (41). Aus allen bekannten Faktoren ergibt sich, dass die durch eine Fehlflora bedingte Schädigung der Dünndarmschleimhaut von wesentlicher Bedeutung für die intestinalen Funktionen ist. Solche Schädigungen schließen eine Depression der Bürstensaumenzyme ebenso ein wie eine gestörte Resorption wichtiger Nahrungsbestandteile einschl. Kohlenhydrate und Aminosäuren. Diese Störungen tragen wesentlich zu dem breiten symptomatischen Spektrum von Resorptionsstörungen bei, die das Overgrowth-Syndrom charakterisieren (34): 1. Steatorrhoe Eine ganze Reihe anaerober Bakterien (Bacteroides, Bifidobakterien, Clostridien) ist in der Lage, Gallensalze zu dekonjugieren (42, 43), wobei freie, beim pH des oberen Darmlumens schwer wasserlösliche Gallensäuren entstehen. Die Konzentration an konjugierten Gallensäuren fällt dabei ab, so dass die Micellbildung reduziert oder sogar unmöglich wird. Auch die erhöhte Konzentration dekonjugierter Gallensäuren allein kann schon einen toxischen Effekt auf die Dünndarmschleimhaut und damit eine Störung der Fettverdauung hervorrufen (44). Auch weitere Faktoren spielen für das Auftreten von Fettstühlen eine Rolle. Die Fehlflora des Dünndarmes produziert erhebliche Mengen an Hydroxy-Fettsäuren (45), die - ebenso wie die durch die bakterielle Stoffwechseltätigkeit entstehenden sekundären Gallensäuren - die Wasser- und Elektrolytsekretion in das Darmlumen fördern. Dies ist eine der Hauptursachen für die beim Overgrowth-Syndrom stets auftretenden Durchfälle. 2. Kohlenhydrate Der Frage der Kohlenhydratresorption beim Overgrowth-Syndrom ist lange Zeit wenig Beachtung geschenkt worden, obwohl dieses Problem von hoher klinischer Bedeutung ist. Eine Kohlenhydratmalabsorption ist beim Overgrowth-Syndrom die Regel. Auch hier ist das Zusammenwirken verschiedener Faktoren wahrscheinlich. Zunächst sind es auch hier die dekonjugierten Gallensäuren, die durch ihren schädigenden Effekt auf die Enterocyten und deren Stoffwechselfunktionen den energieabhängigen transmucosalen Zuckertransport verhindern (46). Zu einem beträchtlichen Anteil verstoffwechselt aber die Fehlflora des Dünndarmes selbst die Kohlenhydrate der aufgenommenen Nahrung (25) mit den möglichen Folgen einer metabolischen Acidose (47). Neuere Untersuchungen zeigen, dass auch bakterielle "Toxine" am Zustandekommen der Kohlenhydratmalabsorption beteiligt sein können (48). In jedem Fall entstehen bei der bakteriellen Metabolisierung der Kohlenhydrate erhebliche Mengen an Gas, weshalb die Patienten stets über Tympanie klagen. 3. Hypoproteinämie Zumindest in schweren Krankheitsfällen ist auch eine Hypoproteinämie zu beobachten. Die bakterielle Verwertung von Aminosäuren des Nahrungseiweißes ist als einer der Hauptgründe zu nennen. Die intraluminale bakterielle Desaminierung von Aminosäuren mit einem Anstieg des Harnstoff-Stoffwechsels und der Ammoniakproduktion ist erwiesen (49, 50). Ein erhöhter intestinaler Eiweißverlust ist eine weitere mögliche Ursache, die auf die strukturelle Zerstörung von Enterocyten zurückzuführen wäre (51). Auch dekonjugierte Gallensäuren hemmen die Aufnahme der Aminosäuren (42). 4. Vitamine Eine Fehlflora des Dünndarmes ist in hohem Maße zur Bindung des Vitamin-B 12-intrinsic- factor-komplexes befähigt, wobei sich diese Fähigkeit auf obligat anaerobe Keime beschränkt. Da die Fehlflora des kontaminierten Dünndarmes überwiegend aus Anaerobiern besteht, tritt in schweren Fällen infolge einer Vitamin-B 12-Malabsorption das Krankheitsbild einer perniciösen Anämie auf. Die Fehlflora ihrerseits produziert zwar erhebliche Mengen an Vitamin B 12, aber wegen der fehlenden Bindung an den Intrinsicfaktor sind diese Vitaminmengen nicht für den Wirtsorganismus verwertbar (34). In einigen Fällen sind auch Mangelsyndrome beschrieben worden, die auf eine Malabsorption fettlöslicher Vitamine deuten (52, 53). Ursachen für die Resorptionsstörungen dieser Vitamine sind noch nicht näher bekannt. 5. Wasser und Elektrolyte Wässrige Stühle mit Elektrolytverlusten treten im Verlauf des Syndromes häufig auf. Dekonjugierte Gallensäuren sind - wie bereits erwähnt - auch hierfür die Hauptursache, da sie die Wasser- und Elektrolytresorption hemmen (54, 55). Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass zellfreie Bouillonkulturen von vielen Mikroorganismen der menschlichen Intestinalflora die Wassersekretion in das Darmlumen in vivo fördern und zwar wahrscheinlich über die Einwirkung von Toxinen. Alkohole, kurzkettige Fettsäuren und bakterielle Exotoxine sind daher wichtige Faktoren bei der Auslösung der Durchfälle beim Overgrowth-Syndrom (56, 57). Unresorbierte dekonjugierte Gallensalze und Hydroxyfettsäuren passieren das Colon und üben hier einen weiteren sekretorischen Effekt auf die Dickdarmschleimhaut aus; damit wird über die auftretenden Durchfälle ein weiterer Wasser- und Elektrolytverlust gefördert (55). Einen Überblick über die Verdauungsstörungen, deren Ursachen und klinische Symptomatik beim Overgrowth-Syndrom gibt die folgende Zusammenstellung: Verdauungsstörung Ursache klinische Symptome Steatorrhoe Dekonjugation von Gallensäuren, Hydroxy-  lierung, Oxidation, Reduktion, Verminderte Mi-  callbildung, gestörte Fettresorption, Produktion  von Hydroxyfettsäuren Duchfälle Kohlenhydratmalabsorption gestörte Zuckerresorption, bakterielle Ver-  stoffwechslung von Kohlenhydraten intraluminale Gasbildung, Meteorismus Hypoproteinämie Protein-Maldigestion, gestörte Resorption  durch freie Gallensäuren und bakterielle  "Toxine". Erhöhter intestinaler Eiweißver-  lust, intraluminaler bakterieller Eiweiß- stoffwechsel mit Freisetzung von Ammoniak Protein-Energy-malnutrition Vitamine B12-Mangel, bedingt durch bakterielle Bin-  dung und Bildung inaktiver Cobamine Megaloblast.  Anämie Wasser und Elektrolyte Flüssigkeitsverlust durch dekonjugierte  Gallensalze u.a. Stoffwechselprodukte der  Dünndarmfehlflora (z.B. Fettsäuren, Alko-  hole). Laxierender Effekt nicht resorbierter  freier Gallensalze und Hydroxyfettsäuren Durchfälle, Elektrolytmangelzustände sonstiges narkotischer Effekt kurzkettiger Fett-  säuren und Alkohole neurologische Symptome (Schwäche, Koordinationsstörung) Noch wenig erforscht ist die sehr wichtige Frage nach der Verstoffwechslung von Arzneimitteln bei Patienten mit fehlbesiedeltem Dünndarm. Dass hier wesentliche bakterielle Interaktionen ablaufen, ergibt sich bereits aus den wenigen vorliegenden Daten: 1. Sulfasalazin unterliegt einer bakteriellen Spaltung in Salicylat und Sulfapyridin und wird dadurch erst wirksam (59). Das kann zwei Konsequenzen haben: a) die Freisetzung therapeutischer Wirkstoffmengen im Dünndarm, mit positivem Effekt bei M. Crohn des oberen Dünndarmes, oder b) eine Reduzierung des Wirkstoffes im Dickdarm, und damit verbunden ein Wirkungsverlust bei Patienten mit ulcerativer granulomatöser Colitis - sofern in beiden Fällen ein Overgrowth-Syndrom vorliegt (25). 2. Für L-DOPA ist bekannt, dass es bakteriell zu Dopamin verstoffwechselt werden kann. Dies kann zur Folge haben: a) eine Verminderung der Blutkonzentration von L-DOPA, das (im Gegensatz zu Dopamin) die Blut-Hirnschranke zu passieren vermag, und b) eine möglicherweise erhöhte Toxizität, beruhend auf der vermehrten Bildung bakterieller Stoffwechselprodukte mit unerwünschten pharmakologischen Effekten (60). 3. Es ist ferner bekannt, dass Digoxin durch Eubacterium lentum (ein obligater Anaerobier der Normalflora) inaktiviert werden kann (61, 62). Die Autoren geben an, dass eine solche Verstoffwechslung bei etwa 10 % aller Patienten unter Digoxintherapie auftritt. 4. Erste Mitteilungen liegen auch darüber vor, dass Antikuagolantien durch die Intestinalflora verstoffwechselt werden können (63), ein Umstand, dem bei fehlbesiedeltem Dünndarm besondere Bedeutung zukommen kann. 5. Clostridium innocuum und Clostridium paraputrificum sind in der Lage, kontrazeptive Steroidhormone zu inaktivieren (64). Für Patientinnen mit fehlbesiedeltem Dünndarm ist diese Erkenntnis von besonderer Bedeutung. 6. Die essentielle Aminosäure L-Tryptophan wird in hoher Dosierung als Schlafmittel  eingesetzt. Keime der Intestinalflora (Clostridien, Bacteroides, aber auch zahlreiche andere) können daraus verschiedene Stoffe metabolisieren, denen mutagene oder zumindest die Carcinogenese fördernde Eigenschaften nachgesagt werden (Indol, Indolessigsäure, 3- Hydroxychinurenin, 3-Hydroxyanthranilsäure etc.) Mit diesem bakteriellen Abbau von L- Tryptophan verringert sich natürlich auch die beabsichtigte pharmakologische Wirkung bei Patienten mit Overgrowth-Syndrom. Da in solchen Fällen die Zufuhr der Aminosäure Tryptophan außerdem ein zusätzliches Nährstoffangebot für die Fehlflora des Dünndarmes darstellt, ist dieser Wirkstoff beim Vorliegen eines fehlbesiedelten Dünndarmes contraindiziert. Begreiflicherweise bedarf eine Vielzahl anderer Fragen zur Verstoffwechslung von Arzneimitteln durch die bakterielle Fehlflora des Dünndarmes zu ihrer Beantwortung noch eingehender weiterer Untersuchungen. Bakterielle Fehlbesiedelungen des Dünndarmes sind auch häufig bei Patienten mit chronischer Niereninsuffienz anzutreffen (65). In einer vergleichenden Studie wurde berichtet, dass sich die Dünndarmbesiedelung von 15 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nicht von der Dünndarmflora von Patienten mit nachgewiesenem Overgrowth-Syndrom unterschied. Eine Erklärung für dieses Phänomen konnte nicht gefunden werden, es wird jedoch vermutet, dass sie in einem defekten Immunsystem zu suchen sein könnte (66).   Atopische Dermatitis: Zwischen dem Krankheitsbild der atopischen Dermatitis und der Dünndarmflora bestehen enge Beziehungen. SCHULER, IONESCU und Mitarb. (140) untersuchten bei 58 Neurodermitikern und 21 klinisch gesunden Kontrollpersonen quantitativ die faecale Mikroflora und bestimmten gleichzeitig die Serumeiweiße, die faecale Fettausscheidung und die Lactosetoleranz als biologische Parameter für eine mögliche Fehlbesiedelung des Dünndarmes. Die Patientengruppe wies im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikante Reduktionen der Lactobazillen-, Bifidus- und Enterokokkenflora, bei gleichzeitiger Vermehrung von Clostridien, Enterobacterien, Candida und Staphylococcen auf. Da gleichzeitig die anderen Parameter auf eine Malabsorption schließen lassen (Hypoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Lactoseintoleranz, erhöhte Indicanurie und faecale Fettausscheidung), kann mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Beziehung zwischen atopischer Dermatitis und einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes vermutet werden. Diagnostik des Overgrowth-Syndromes: Die exakte Diagnostik einer bakteriellen Fehlbesiedelung des Dünndarmes ist technisch aufwendig. Als sicherste Methodik gilt nach wie vor die bakteriologische Analyse des Dünndarminhaltes. Untersuchungen dieser Art erfordern jedoch erfahrene Untersucher und die sofortige bakteriologische Aufarbeitung des mittels Sonde gewonnenen Materials aus Duodenum, Jejunum und Ileum. Das Verfahren ist also - abgesehen von den Unannehmlichkeiten für den Patienten - nur an entsprechend ausgestatteten Kliniken praktizierbar. Mittels anderer Verfahren wird der Nachweis bakterieller Stoffwechselprodukte versucht. Hierzu gehört in erster Linie der Nachweis von Wasserstoff in der ausgeatmeten Luft. Wasserstoff entsteht im Körper nur über die Stoffwechseltätigkeit der Darmbakterien; ein Übertritt von Wasserstoff in den Kreislauf erfolgt nur im Dünndarm, während der im Dickdarm entstehende Wasserstoff überwiegend über den Anus ausgestoßen wird. Ein Nachweis von Wasserstoff in größeren Mengen in der Ausatmungsluft läßt daher immer den Schluß (!) auf eine dysbiotische Dünndarmbesiedelung zu. Auch der Xylose-Atemtest kann - wenn entsprechende Einrichtungen vorhanden sind - wertvoll sein. Er beruht im Prinzip darauf, dass Xylose normalerweise nur schwer resorbiert wird und nach Zufuhr von Xylose dieser Zucker erst im Dickdarm der bakteriellen Verstoffwechslung anheim fällt. Beim Vorliegen eines Overgrowth-Syndromes dagegen setzt der bakterielle Angriff bereits im Dünndarm ein. Nach Verabreichung radioaktiv markierter Xylose können deren gasförmige Stoffwechselprodukte in erhöhter Menge in der Atemluft nachgewiesen werden, sofern ein Overgrowth-Syndrom vorliegt. Neben all diesen Möglichkeiten sollte man jedoch nicht vergessen, dass im Vordergrund der ambulanten Diagnostik Symptome stehen, die dem erfahrenen Diagnostiker recht handfeste Hinweise liefern können: In erster Linie chronisch durchfällige Stühle, Zwerchfellhochstand (sofern keine anderweitige Ursache erkennbar ist), ein ziemlich rasch nach den Mahlzeiten einsetzendes Völlegefühl, häufig verspürte Blähungen ohne gleichzeitige oder bald darauffolgende Flatulenzen (Blähbauch!), Foetor ex ore u. Disaccharidintoleranz (Milchzucker, Rohrzucker) sowie Fettstühle sind solche Symptome, die einzeln oder zu mehreren auftreten können. Chronische Durchfälle sollten immer den Verdacht auf ein Overgrowth-Syndrom wachrufen. Die bakteriologische Stuhluntersuchung kann insofern einen weiteren sehr wichtigen Anhaltspunkt liefern, als bei dysbiotischer Dünndarmbesiedelung in den Faeces in vielen Fällen keine oder nur wenig Lactobazillen gefunden werden können, auch dann nicht, wenn der Wassergehalt der Stuhlprobe groß ist (Durchfälle beim Overgrowth-Syndrom!) und somit für die Lactobazillen günstige Überlebensbedingungen während der Dickdarmpassage bestehen. Diese Reduktion der Lactobazillenflora wird durch die toxische Wirkung verursacht, die dekonjugierte Gallensäuren auf Lactobazillen ausüben. Zur Ausschlussdiagnostik (wie auch als Versuch zu einer kurzfristigen Therapie) können Metronidazol oder Tetracycline eingesetzt werden. Besteht ein Overgrowth-Syndrom, so bessern sich oft unter Metronidazol oder Tetracyclinen die Beschwerden schnell, um allerdings nach Absetzen des Präparates ebenso rasch wieder aufzutreten. Eine unter antibiotischer Therapie nicht eintretende Besserung schließt jedoch ein Overgrowth- Syndrom nicht aus; ist die Mucosa bereits irreversibel geschädigt, so kann auch eine Dezimierung der Fehlflora nicht zur klinischen Besserung der Symptomatik führen. Die Therapie des Overgrowth-Syndromes: Zur Therapie der dysbiotischen Dünndarmbesiedelung sind vorerst nur Ansätze bekannt. Die große Vielfalt der Grunderkrankungen und der Umstand, dass die Zusammensetzung der Fehlflora meist nicht bekannt ist, erschweren zudem generelle Therapieempfehlungen, die für alle Patienten in gleichem Umfange gültig sein könnten. Immerhin gibt es einige grundsätzliche Anhaltspunkte, die im folgenden kurz besprochen werden sollen. Kongenitale anatomische Anormalitäten sind manchmal einer chirurgischen Behandlung zugänglich. Dies gilt z. B. für Dünndarmdivertikel, wobei ein Eingriff aber nur dann erfolgversprechend ist, wenn Divertikel nur an eng umgrenzten Stellen vorhanden sind (67). Die chirurgische Beseitigung anderer anatomisch begründeter Ursachen bedarf ebenfalls einer sorgfältigen Indikationsstellung, ist aber in besonderen Situationen nicht zu umgehen (Strikturen, Fisteln, postoperative Blindschlingen). Die konservative Behandlung des Overgrowth-Syndromes umfasst die Mehrzahl aller Krankheitsfälle. Im Vordergrund steht hierbei eine sorgfältige Diätetik, die für jeden Patienten individuell erarbeitet werden muss, in ihren Grundzügen aber folgendermaßen umrissen werden kann: Grundsätzlich sollte die Ernährung kalorienreich, leicht verdaulich und ballaststoff- und fettarm sein, um eine möglichste Schonung der meist schon vorgeschädigten Dünndarmschleimhaut zu erreichen, und um der Fehlflora möglichst wenig zusätzliche Nährstoffe anzubieten. Aus dem gleichen Grund sollten täglich regelmäßig fünf kleine Mahlzeiten eingenommen werden. Größere "Hauptmahlzeiten" sind zu vermeiden. Von wesentlicher Bedeutung ist auch der Zustand des Gebisses. Ein gründlicher und langsamer Kauvorgang und die damit verbundene Einspeichelung der Nahrung sind beim Overgrowth-Patienten noch wichtiger als bei anderen Personen. Zur Grundregel einer Behandlung des Overgrowth-Syndromes gehört also das gründliche Durchkauen der Nahrung. Sofern Prothesen getragen werden, muss auf deren makellosen Sitz geachtet werden. An der Zusammenstellung seiner Diät muss der Patient in entscheidendem Umfang selbst mitarbeiten. Alle Nahrungsmittel, nach deren Genuss intestinale Beschwerden, wie Völlegefühl, Blähungen, "Gurgeln" oder Durchfälle verstärkt auftreten, müssen gemieden werden. Allgemein gilt für die einzelnen Nährstoffgruppen: A) Fette: Die Nahrungsfette sollten frei sein von langkettigen und möglichst arm an kurzkettigen Fettsäuren. Unter den natürlichen Fetten kommen frische Butter und ungehärtetes Palmfett diesen Bedingungen am nächsten. Notfalls muß auf CERES-Fett ausgewichen werden. B) Kohlenhydrate: Milchzucker und alle milchzuckerhaltigen Nahrungsmittel sind grundsätzlich zu meiden. Ob Rohrzucker verboten ist, richtet sich danach, ob nach dem Genuss von rohrzuckerhaltigen Nahrungsmitteln Beschwerden auftreten. In der Regel wird dies nur in schweren Fällen zu beobachten sein. In diesen Fällen muss der Disaccharidanteil der Nahrung durch Monosaccharide ersetzt werden (Dextrose, Fruchtzucker, Honig). Die Zuckeralkohole Sorbit, Mannit und Xylit, die als Zuckeraustauschstoffe in der Lebensmittelindustrie Verwendung finden, sind zu meiden, da sie durch die Fehlflora im Dünndarm unter heftiger Gasbildung und starker Keimzahlvermehrung zerlegt werden. Reismehlprodukte sind anderen Getreideprodukten vorzuziehen (133). C) Eiweiß: Solange noch keine näheren Erkenntnisse vorliegen, empfiehlt es sich, Fleischsorten und deren Produkte zu meiden, die reich sind an aromatischen Aminosäuren. Seit langer Zeit ist bekannt, dass die bakterielle Verstoffwechslung solcher Aminosäuren zu subtoxischen Verbindungen führt (68). Ob und in welchem Umfang bakterielle Stoffwechselprozesse dieser Art beim Overgrowth-Syndrom ablaufen, ist derzeit noch nicht abgeklärt. Bis zu einer solchen Abklärung jedenfalls dürfte es ratsam sein, Rindfleisch und daraus zubereitete Nahrungsmittel zu meiden. Sofern Ballaststoffe überhaupt vertragen werden, so sollten die Ballaststoffanteile der Nahrung "verzehrsfreundlich" sein, d. h. dass rohe Gemüse und sog. Körnerkost (letztere auch in gekochtem Zustand) verboten sind, um die Gefahr einer zusätzlichen mechanischen Läsion der Dünndarmschleimhaut zu vermeiden. Die konservative Behandlung des Overgrowth-Syndromes wird sich also vorrangig auf die Einhaltung der genannten Ernährungsrichtlinien konzentrieren. Als kurzfristige, meist initiale Maßnahme hat sich vielfach auch die Gabe von Metronidazol, Tetracyclinen oder Cotrimoxazol bewährt (69), obwohl die Ergebnisse der antibiotischen Vorbehandlung sehr variieren (70). Neben diesen Massnahmen ist nach unseren Erfahrungen auch die Substitution mit Lactobazillen wichtig. Wir verwenden dazu Stämme von Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri und Lactobacillus casei var. rhamnosus. Diese Substitution ist besonders bei jenen Patienten angezeigt, deren physiologische Dünndarmflora durch die Fehlflora bereits weitgehend oder völlig verdrängt worden ist. Besonders im Anschluss an eine antibiotische Vorbehandlung ist die Substitution mit Lb. casei var. rhamnosus sinnvoll, um einem "Clostridieneffekt" (71) vorzubeugen: Lb. casei var. rhamnosus entfaltet gegenüber vielen im Intestinaltrakt siedelnden Clostridienarten eine ausgeprägte Hemmwirkung. Bei Patienten nach großräumigen chirurgischen Eingriffen (Dünndarmresektionen u. ä.) ist eine Substitutionstherapie in der Regel mit Vorsicht anzuwenden, oft sogar contraindiziert. Wenn in solchen Fällen substituiert wird, dann nur mit Mikroorganismen, die ausschließlich L- Milchsäure, nicht aber D/L- oder ausschließlich D-Milchsäure produzieren, um eine mögliche metabolische Acidose auszuschließen. Lactobacillus acidophilus ist also für eine Substituton in solchen Fällen nicht geeignet, da er D/L-Milchsäure produziert. Eine Substitutionstherapie mit lebenden Mikroorganismen der Dickdarmflora (E.coli, Bifidobakterien) ist absolut contraindiziert. Beide Mikroorganismen gelten im Bereich des Ileums als Fremdflora, und ihre Substitution kann zu einer deutlichen Verschlechterung des Krankheitsbildes führen. Als ausgesprochener Kunstfehler hat zu gelten, wenn bei fehlbesiedeltem Dünndarm Maßnahmen ergriffen werden, die einer angeblichen "Darmreinigung" dienen. Hierzu sind z. B. die sog. "Darmreinigungskur nach F. X. Mayr" und die Colon-Hydrotherapie u. ä. zu rechnen. "... clinician, microbiologist and dietitian" schreibt GRACEY, einer der erfahrensten Kenner der hier beschriebenen Erkrankung, "should all be involved if these patients are to have the best possible opportunity to lead unrestriced, active lives" (34). Besiedelungsstörungen des Dünndarmes müssen sich nicht unbedingt in der eben beschriebenen Form äußern. Eine intestinale Symptomatik kann sogar völlig fehlen, solange die gewohnten Ernährungsweisen eingehalten werden. Abrupte Umstellungen auf extreme Kostformen provozieren jedoch bei diesen Patienten oftmals fast unmittelbar die beschriebene Symptomatik des Overgrowth-Syndromes. Die Fehlbesiedelung des Dickdarmes: Während bei der Fehlbesiedelung des Dünndarmes meist eine Primärerkrankung zugrunde liegt, werden Dysbiosen des Dickdarmes auch durch exogene Faktoren ausgelöst. Hierbei ist zu unterscheiden zwischen iatrogenen Faktoren und Einflüssen der Ernährung: iatrogene Faktoren Hier sind an erster Stelle die antibiotisch wirksamen Substanzen zu nennen. Art und Ausmaß der Floraschädigung stehen in Abhängigkeit, sowohl von dem Wirkungspektrum als auch von der Applikationsform des Antibioticums. Oral verabreichte Antibiotica üben in der Regel den größeren Einfluss auf die Darmflora aus, parenteral applizierte Substanzen vermögen die Intestinalflora nur insoweit zu beeinflussen, als sie auf dem Umweg ihrer Gallengängigkeit (evtl. auch per diffusionem über die Darmschleimhaut) das Lumen oder die Schleimhäute der besiedelten Darmabschnitte erreichen. Es muss allerdings davon ausgegangen werden, dass meist noch Antibioticakonzentrationen in den besiedelten Darmbereichen anzutreffen sind, die ausreichen, um das Gleichgewicht der Mikroflora mehr oder weniger stark zu beeinträchtigen. Das Wirkungsspektrum der Antibiotica spielt hierbei eine wesentliche Rolle und zwar insofern, als zunächst jene Keimgruppen bevorzugt eine Depression erfahren, die gegen das jeweilige Antibioticum sensibel sind. Von gleicher Bedeutung ist aber die Tatsache, dass auch Keime, die gegen ein Antibioticum in vitro resistent sind, in ihrem Wachstum durch den Wegfall synergistischer oder antagonistischer Einflüsse seitens anderer direkt geschädigter Keimgruppen beeinflusst werden können. Dieser Einfluss kann durch den Wegfall synergistischer Beziehungen schädigenden Einfluss haben (z. B. Dezimierung der Bifidusflora) oder durch den Wegfall von Antagonismen das Wachstum anderer Keimgruppen fördern bzw. erst gestatten (z. B. Enterobacterien, wie Proteus, Klebsiella, Providencia, Hafnia u. a., pathogene Staphylococcen, Candida). In aller Regel kann eine positive Selektion der gegen das jeweilige Antibioticum resistenten Organismen beobachtet werden. Weitere iatrogene Faktoren sind der chronische Gebrauch von Laxantien, und auch Antidiabetica und fettlösliche Derivate des Thiamins können Dysbiosen des Dickdarmes auslösen, vor allen Dingen aber Strahlenbelastungen in therapeutischer Dosierung (letzteres gilt - wie bereits beschrieben - auch für das Overgrowth-Syndrom). diätetische Faktoren Es existieren sehr eingehende Untersuchungen (72, 73), die belegen, dass normalerweise der Einfluss der Nahrung auf die Intestinalflora von geringer Bedeutung ist. Es wurde bereits an früherer Stelle darauf hingewiesen, dass die Etablierung der Dickdarmflora während der ersten zwei Lebensjahre erfolgt. In dieser Zeit erfolgt die Ausprägung der Dickdarmflora in Abhängigkeit von den häuslichen Ernährungsweisen, die allerdings z. T. extreme Unterschiede aufweisen. Auf dem Umweg über endogene Faktoren, wie Magensaft- und Galleproduktion, der exkretorischen Pankreasfunktion, der Aktivität der Lieberkühnschen Drüsen usw., wird ein individuell fixiertes Milieu geschaffen, an dem die Art der Ernährung weitgehend mitwirkt. Die in diesem Milieu sich entwickelnde Dickdarmflora bleibt solange stabil, als das Milieu sich nicht wesentlich ändert. Zu späteren Zeitpunkten haben Ernährungsfaktoren auf das schon sehr festgefügte Gerüst der intestinalen Mikrobiozönose kaum noch direkten Einfluß. Betont werden muss in diesem Zusammenhang "direkt", denn auf dem Umweg über anderweitige Einflüsse kann sich sehr wohl durch ernährungsbedingte Faktoren eine Dysbiose einstellen. Auf diese Weise können plötzliche tiefgreifende Veränderungen in der Kostform akute Dysbiosen provozieren ("Urlaubsdyspepsie"), die entweder für sich allein schon Durchfälle auslösen können oder die Ansiedlung pathogener Keime durch die reduzierte Kolonisationsresistenz ermöglichen. Im allgemeinen tendieren solche akuten Dysbiosen jedoch schnell zu einer eigenständigen Restitution, sobald eine Rückkehr zu den gewohnten Ernährungsweisen erfolgt. Von weitaus größerer Bedeutung für das Auftreten von Störungen innerhalb der Dickdarmflora (aber auch die Dünndarmflora ist hier mit einzubeziehen) sind aber die in jüngster Zeit in immer größerer Zahl erfolgenden abrupten Umstellungen auf extreme Kostformen (z. B. die sog. Schnitzerkost, die Ernährungsweise nach Bruker u. a.). Sogenannte "vollwertige" Ernährungsformen, denen die an sich vernünftig scheinende Erhöhung des Ballaststoffanteiles der Nahrung zugrunde liegt, zeichnen sich durch einen sehr hohen Anteil an unverdaulichen Kohlenhydraten aus, da die darin enthaltenen Nährstoffe (auch Vitamine und Mineralstoffe) nur zu einem geringen Teil verdaulich sind. Dadurch aber wird das Nährstoffangebot an die Dickdarmflora drastisch erhöht, wobei jedoch fast ausschließlich die putride Flora Zugriff zu diesen Nährstoffen hat. Eubiotische Floren vermögen Milieuänderungen dieser Art in gewissem Umfange abzupuffern. Besteht jedoch bereits vor der Nahrungsumstellung eine dysbiotische Intestinalflora (gleichgültig ob im Dickdarm oder Dünndarm lokalisiert), so kommt es bei solchen Personen oft zu explosionsartiger Vermehrung jener Keime, die infolge ihrer Enzymleistungen zur Verwertung dieser Kohlenhydrate (oder verwandter Verbindungen) befähigt sind. Ganz offenbar wird bei diesen Vorgängen die Clostridienflora bevorzugt gefördert, denn die bakteriologische Stuhluntersuchung zeigt fast immer eine massenhafte Vermehrung dieser Keimgruppe, und die Patienten klagen gleichzeitig über heftige Blähungsbeschwerden. Eine Rückführung zu einer Normalkost, mit gleichzeitiger Abdeckung des Ballaststoffanteiles durch sog. verzehrsfreundliche Ballaststoffe, ist in solchen Fällen die Voraussetzung für das Abklingen der intestinalen Beschwerden. An dieser Stelle muss auch die Rolle der Ballaststoffe näher untersucht werden. Grundsätzlich sind unter Ballaststoffen alle Bestandteile zu verstehen, die sich der Verdauung und der Resorption während der Dünndarmpassage entziehen. Diese Tatsache besagt jedoch nicht, dass diese Substanzen, die überwiegend pflanzlicher Herkunft sind, in ihrer Gesamtheit als Füllstoff für den Dickdarm anzusehen wären. Die nachfolgende schematische Darstellung (Abb. 12) zeigt in Anlehnung an eine Darstellung von SCHULTZE (74) das Schicksal der aufgenommenen Nahrung während der Darmpassage. Es ist also ersichtlich, dass ein mechanischer Füllungseffekt zunächst nur durch jene Bestandteile der Nahrung erreicht wird, die sich auch dem bakteriellen Abbau als unzugänglich erweisen. Zu beachten dabei ist jedoch, dass auch die während der bakteriellen Verstoffwechslung eines Teiles der Ballaststoffe entstehenden Stoffwechselprodukte durchaus auch zur Steigerung der Darmmotilität und damit zur Stuhlentleerung beitragen. Selbst für die in normalem Umfang ablaufende Gasbildung trifft dies zu, ebenso für die im bakteriellen Stoffwechsel entstehenden kurzkettigen Fettsäuren (Essigsäure, Milchsäure, Propionsäure, Buttersäure). Die eben erwähnten kurzkettigen Fettsäuren haben darüber hinaus auch einen antibakteriellen Effekt gegenüber Enterobacterien (E.coli, Proteus, Klebsiella etc.) (75). Dass auch Fleisch nicht verdauliche Anteile (Bindegewebe) in z. T. erheblichem Umfange enthalten kann, wird oft übersehen. Auch diese Anteile fallen in die große Gruppe der Ballaststoffe und werden im Dickdarm von der putriden Flora zerlegt und verstoffwechselt. Zu diesen exogenen Ballaststoffen gesellen sich noch die endogenen Ballaststoffe, die vom Wirtsorganismus selbst geliefert werden. Hierzu gehören zunächst die gesamten Verdauungssekrete, soweit sie den Dickdarm erreichen, dann aber auch abgestoßene Zellen der Dünndarm- und Dickdarmschleimhaut und Gallensäuren. Aus den genannten Gründen schlagen SCHULTZE, ZUNFT und HAENEL vor, den Begriff "Ballaststoffe" auf alle Nahrungsbestandteile anzuwenden, die der Verdauung entgangen sind, sei es, dass sie sich grundsätzlich als unverdaulich erweisen, sei es, dass sie aus welchen Gründen auch immer nicht verdaut worden sind. Ausserdem sind auch die beschriebenen, vom Wirt selbst gelieferten, unverdaulichen Sekrete und Substanzen zur großen Gruppe der Ballaststoffe zu rechnen. Als "obligate Ballaststoffe" verstehen die Autoren jene Stoffe, die exogenen Ursprungs und unverdaulich sind, und sie trennen davon die "fakultativen Ballaststoffe" ab, die zwar unverdaulich sind, aber von der Mikroflora des Dickdarmes entweder im eigenen Stoffwechsel verwertet werden können oder aber zumindest in ihrer Struktur chemisch verändert werden. Leinsamen und Weizenkleie werden vielfach zur Anregung der Darmmotilität eingesetzt; ihre Anwendung sollte jedoch nicht unkritisch erfolgen. Leinsamen enthalten cyanogene Glycoside, die von der Intestinalflora unter Freisetzung von Blausäure zerlegt werden können. THOMAS (153) erwähnt, dass zwar "im Verein mit vermehrten stickstoff- und schleimhaltigen Sekreten und abgeschilfertem Epithelgewebe die Ballaststoffe einen qualitativ und quantitativ veränderten Nährboden bilden, der eine Intensivierung der Entwicklung der Darmflora zur Folge hat. Ihre in größerer Menge anfallenden Stoffwechselprodukte, insbesondere niedrige Fettsäuren und Gärgase, nehmen u. a. durch pH-Erniedrigung und osmotische Reize auf den Verdauungsablauf im Dickdarm Einfluss". Diese Feststellung ist zweifellos richtig, birgt aber in sich schon als Konsequenz die ernste Warnung vor einem übermäßigen Ballaststoffangebot. Missbrauch von Weizenkleie oder Leinsamen bzw. anderen verzehrsunfreundlichen Ballaststoffen kann durch den erwähnten Abschilferungseffekt Läsionen der Darmschleimhaut bewirken. Die vom Autor erwähnte "Intensivierung der Darmflora" betrifft überdies fast ausschließlich die putriden Organismen, nicht aber Bifidobakterien. In Populationen mit vorwiegender Nahrung aus Getreidekörnern werden Volvulus und Ileus auffallend häufig beobachtet (160, 161, 162). Wohl auch aus diesem Grund warnt TOBIASCH (163) vor unkontrollierten Leinsamengaben. Unter 800 Patienten beobachtete er zweimal die Entwicklung eines Subileus. Darüber hinaus ist bekannt, dass eine Reihe von pflanzlichen Ballaststoffen Gallensäurekomplexe zu bilden vermögen. Ein Überangebot an Ballaststoffen kann daher zu einem Eingriff in den Ablauf der Fettverdauung und in den Gallensäurepool des Organismus führen. Weiterhin liegen Berichte über den Verlust von Mineralstoffen, insbesondere Spurenelementen, durch Adsorption an pflanzlichen Ballaststoffen vor (154, 155, 156, 157, 158, 159). Ein Übermaß an Ballaststoffen kann also ebenso negative Wirkungen zeigen, wie Laxantienabusus. Für vorliegende Betrachtung gilt, dass eine ausgewogen zusammengesetzte Nahrung mit reichlichem Anteil an Ballaststoffen verschiedener Herkunft die diätetische Voraussetzung für die Aufrechterhaltung einer Normalflora ist. Mit einer gezielten Anreicherung der Nahrung durch Kohlenhydrate, die für den menschlichen Organismus nicht verwertbar sind, dagegen von der Intestinalflora verstoffwechselt werden können, hat man verschiedentlich versucht, Änderungen in der Zusammensetzung der Intestinalflora zu erreichen. Bereits vor mehr als 25 Jahren wurde das erste synthetische Disaccharid Lactulose mit dem Ziel einer Förderung der Bifidusflora angewandt. Mittlerweile hat sich jedoch zeigen lasen, dass nicht nur Bifidobakterien zur Verstoffwechslung von Lactulose befähigt sind, sondern auch andere Anteile der Intestinalflora, deren Förderung nicht in dem Maße wünschenswert ist (Bacteroides vulgatus) bzw. deren Förderung unbedingt unterbleiben sollte (Clostridium perfringens, Proteus). Die Therapie mit Lactulose hat daher ihre Domäne in der Behandlung des Leberkomas und ist aufgrund der erwähnten Eigenschaften kaum für eine Langzeittherapie geeignet. Auch Zuckeraustauschstoffe (Sorbit, Xylit) sind in der Lage, Intestinalfloren tiefgreifend zu verändern, sofern sie in entsprechenden Mengen zugeführt werden. Für Sorbit ist seit langem bekannt, dass Blähungen auftreten können, da insbesondere die E.coli-Flora zur Sorbitspaltung in erheblichem Umfang befähigt ist und dabei größere Mengen an Gasen entstehen (Blähungen). Nur wenige Clostridienarten hingegen sind zur Spaltung von Sorbit befähigt. Über Xylit liegen derzeit nur wenig Beobachtungen vor. SALMINEN und Mitarbeiter (79) berichten, dass unter der Anwendung von Xylit in großen Mengen (30 g/Tag) eine signifikante Vermehrung grampositiver Keime zu beobachten war. Die Autoren differenzieren in ihrer Untersuchung jedoch nicht, um welche grampositiven Organismen es sich handelt, so dass diese Untersuchungen wenig aussagekräftig sind. Über eine Vermehrung der Bifidus- und Bacteroidesflora unter der Anwendung von Gummi arabicum ist berichtet worden (80), jedoch handelt es sich auch hier um eine Einzelbeobachtung, die noch einer Bestätigung bedarf. Über den Einfluss natürlich vorkommender Fructo- u. Oligosaccharide (Turanose, Malturose u. a.) auf die Intestinalflora berichtet MITSUOKA. Er konnte unter dem Einfluss dieser Zucker einen Anstieg der Bifidusflora beobachten, gleichzeitig aber konnten Bacteroides fragilis, Peptostreptokokken und Klebsiellen ebenfalls diesen Zucker verwerten. Natürliches Hauptvorkommen dieser Zucker sind: Zwiebeln, Roggen, Bananen, Ahornsirup, Hafer. Derzeit ist noch nichts über die praktische Auswirkung dieser Entdeckung von MITSUOKA bekannt, es dürfte jedoch vorab als sicher gelten, dass weder die Anwendung künstlich gewonnener Neozucker noch die Anwendung von Nahrungsmitteln, die diese Zucker in natürlicher Form enthalten, beim fehlbesiedelten Dünndarm angezeigt sind. andere Faktoren, die die Zusammensetzung der Darmflora beeinflussen Stress: Ein wesentlicher Faktor, der die Flora - sowohl des Dickdarmes wie auch des Dünndarmes - beeinflussen kann, ist Stress. Jede Stressituation ist mit einem Anstieg der potentiell pathogenen Flora bei gleichzeitiger Reduktion der Bifidobakterien- und Lactobazillenflora verbunden. Dabei ist es gleichgültig, ob es sich um natürlich auftretende Stressituationen handelt oder aber die Stressituation durch die Infusion von ACTH simuliert wird (76, 77). Besondere Aufmerksamkeit ist diesem Problem b. kosmischen Flügen gewidmet worden (164). Pathophysiologische Konsequenzen des fehlbesiedelten Dickdarmes Besiedelungsveränderungen innerhalb des Colons können in akuter und chronischer Form auftreten und zwar unabhängig davon, ob sie ihren Ursprung in endogenen oder exogenen Faktoren haben. Während die akute Dysbiose, z. B. nach kurzzeitiger Anwendung von Antibiotica, unter Ernährungsumstellung während eines Urlaubs etc., in der Regel zur eigenständigen Restitution neigt, fehlt diese Tendenz zur Normalisierung bei chronischen Veränderungen der Dickdarmflora, wie sie z. B. auftreten: im höheren Lebensalter bei Erkrankungen des Dickdarmes: · Colitis ulcerosa · Colitis mucosa · Diverticulitis und Diverticulose · Dolicholon (Colon elongatum) · Megacolon (M. Hirschsprung) · Colitis granulomatosa · Colon irritabile · Colon- und Rectumcarcinom · Endometriose des Dickdarmes Abführmittelmissbrauch Fehlernährung · langfristige, übermäßige Zufuhr "verzehrsunfreundlicher" pflanzlicher oder tierischer Ballaststoffe · fettreich, Fleisch (bes. Rindfleisch) im Übermaß Fehlbesiedelungen des Intestinaltraktes sind auch bei vegetativ Stigmatisierten, die häufig über zu viele Stuhlentleerungen mit meist zerfahrener oder sonstiger anormaler Konsistenz klagen, die Regel. Hier ist die zu rasche Darmpassage, zumal wenn sie mit dadurch bedingter mangelhafter Ausnutzung verbunden ist, Ursache für die dysbiotischen Verschiebungen innerhalb der Normalflora. Die dysbiotische Besiedelung des Dickdarmes weist in der Regel eine Abnahme von Bifidobakterien auf. Dieser Rückgang der Säuerungsflora ist meist, aber nicht immer, von einem Anstieg putrider Organismen begleitet. Dabei ist auffallend, dass sich Bacteroides vulgatus kaum nennenswert über seine an sich schon sehr hohen Keimzahlen hinaus  vermehrt, eher tendiert auch diese Keimgruppe leichter zu einer Reduktion. Damit entsteht ein "mikrobiologisches Vacuum" (im weitesten Sinne gleichzusetzen mit einer Reduktion der Kolonisationsresistenz), das sich entweder mit anderen Keimen der Normalflora auffüllt (Clostridien, Eubakterien, andere Bacteroidesarten als B. vulgatus) oder aber die Ansiedlung von Keimen gestattet, die nicht der Normalflora zuzurechnen sind (Klebsiella, Proteus, Enterobacter u. a. Enterobacterien, Staphylococcen, Candida). Auch der Mechanismus der Besiedelung mit obligat pathogenen Keimen ist z. T. auf diese Abläufe zurückzuführen (z. B. Clostridium difficile). Ein persistierender Anstieg der putriden Flora ist stets auch mit einem Anstieg des intraluminalen und faecalen pH-Wertes verbunden. Je mehr sich der pH-Wert dem Neutralpunkt (pH 7,0) nähert, um so optimaler gestalten sich die Wachstums- und Stoffwechselbedingungen für die Fäulnisflora, die bei pH-Werten über 6,5 hinaus mehr Ammoniak produziert, als bei pH-Werten unter 6,5. Auch die Aktivität jener Enzyme, die an der Bildung carcinogener oder cocarcinogener Verbindungen beteiligt sind, nimmt bei höheren pH-Werten deutlich zu. Bei pH-Werten über 7,0 schließlich kommt es außerdem zur extrazellulären Ammoniakbildung durch die Abspaltung der Aminogruppen von Aminosäuren. Über die Resorption von Ammoniak, dessen enterohepatischen Kreislauf und die sich daraus ergebenden Konsequenzen, wurde bereits an anderer Stelle berichtet. Die Absenkung des faecalen pH-Wertes unter 6,0 und die gleichzeitige Förderung der Säuerungsaktivitäten der Bifidusflora sind also die bei einer bakteriologisch nachgewiesenen Dysbiose des Dickdarmes vorrangig anzustrebenden Ziele. Die Hypothese von einer "alimentären Toxämie" wurde bereits vor langer Zeit aufgestellt (165) und fußte auf den Angaben METCHNIKOFFS (166). Zweifellos wurde das Phänomen der intestinalen Autointoxikation seitens der alten Autoren erheblich überbewertet und mangels ausreichender experimenteller Grundlagen schließlich als nicht existent abgelegt. Anfang der 50er Jahre erwachte das Interesse jedoch wieder, als man die ersten Zusammenhänge zwischen toxischen Metaboliten der Darmflora und dem Leberstoffwechsel aufdeckte (167). Seither besteht kein Zweifel mehr daran, dass der Makroorganismus sich mit dem Problem einer von der Darmflora ausgehenden Intoxikation auseinandersetzen muss. Die heute bekannten Entgiftungsmechanismen für eine ganze Reihe toxischer Metaboliten sind als ein Schritt in der Stufenleiter der Evolution zu sehen, die Makro- und Mikrooganismus zwangsläufig gemeinsam beschreiten. Dass für carcinogene Substanzen chemische Abwehrmechanismen noch nicht oder noch nicht in nachweisbarem Umfange bestehen, ist nur scheinbar paradox, denn die Einführung von Ernährungsformen, die das Entstehen bestimmter Krebsarten via Stoffwechselprodukte der Intestinalflora begünstigen, ist erst jungen Datums (eiweiß- und fettreich, ballaststoffarm, Industriekohlenhydrate). Sicherlich ist also eine dysbiotische Dickdarmbesiedelung auch fast immer eine Sekundärerscheinung. In weitaus größerem Umfang als die Fehlbesiedelung des Dünndarmes wird sie jedoch durch exogene Faktoren provoziert, wenngleich Grunderkrankungen auch hier häufig nachweisbar sind. In den meisten Fällen aber zieht auch hier die Dysbiose eine Verschlimmerung des Grundleidens nach sich. Daher ist der dysbiotischen Dickdarmflora nicht nur die Bedeutung eines Symptoms, sondern auch die eines pathogenetischen Faktors zuzuerkennen. Die bakteriologische Untersuchung der Faecalflora Die bakteriologische Untersuchung der Faecalflora ist wichtigster Bestandteil in der Diagnostik enteraler Dysbiosen. Aus zahlreichen Untersuchungen ist die Zusammensetzung der Intestinalflora - sowohl des Dünndarmes wie auch des Dickdarmes - bekannt, wobei allerdings davon ausgegangen werden muss, dass eine ganze Reihe von Mikroorganismenarten noch nicht identifiziert ist. Dies bezieht sich insbesondere auf die Clostridien- und Eubakterienflora (13). Dabei kann davon ausgegangen werden, dass die Faecalflora identisch mit der Lumenflora des Colons ist. Während für die lückenlose Erfassung aller in einer Stuhlprobe vorkommenden Keimgruppen (insbesondere der extrem sauerstoffempfindlichen Arten) die unmittelbare Aufarbeitung der Stuhlprobe unter anaeroben Bedingungen sofort nach der Probenahme erforderlich ist, ist dies für Routinezwecke nicht erforderlich. Die meisten der nur unter Sauerstoffausschluß kultivierbaren Mikroorganismen (Anaerobier) überstehen auch ohne nennenswerte Veränderungen der Keimzahlen längere Transportzeiten. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Stuhl (sofern es sich nicht um wässrige oder aber extrem trockene Stuhlproben handelt) ein gutes Transportmedium für anaerobe Keime darstellt. Eine Stuhlprobe erfüllt alle Anforderungen, die an ein optimales Transportmedium gestellt werden müssen: ein tiefes Redoxpotential (zwischen - 200 und - 300 mV), Nährstoffarmut und ausreichend hoher Wasergehalt. Um auftretende Veränderungen weiterhin zu minimieren empfiehlt sich die Anwendung spezieller Versandgefäße, die den Versand der Stuhlprobe unter anaeroben Bedingungen gewährleisten (Abb. 13). Die Röhrchen enthalten in ihrem perforierten Verschlusstopfen ein Reaktionsgemisch aus Kieselgur, Eisenpulver, Zitronensäure und Natriumcarbonat (Anaerocult R) , das nach Anfeuchten den im Röhrchen enthaltenen Sauerstoff entfernt und durch Kohlendioxid ersetzt. Bezüglich der bei bakteriologischen Stuhluntersuchungen anzuwendenden Methodik muss auf die einschlägige Literatur verwiesen werden (13, 14, 15, 16, 17, 18). Allen angegebenen Verfahren ist gemeinsam, dass ein möglichst breites Keimspektrum erfasst wird. Verfahren, die sich zur "Dysbakteriediagnostik" auf eine "Colidiagnostik" beschränken, sind als insuffizient zu bezeichnen (19). Als Forderung daraus ergibt sich, dass im Rahmen einer bakteriologischen Stuhluntersuchung die nachstehend beschriebenen Keimgruppen auf jeden Fall erfasst werden müssen: Obligat aerobe Keime: Obligate Aerobier sind in normalen Stuhlfloren nicht oder in verschwindend geringen Keimzahlen enthalten. Wesentlichste Gattung ist Pseudomonas, vertreten durch verschiedene Spezies. Pseudomonas ist ein putrider Organismus, der potentiell pathogen ist. Relativ häufig ist Aeromonas nachweisbar, der ebenfalls als potentiell pathogen zu gelten hat (170, 171). Auch Acinetobacter kann gelegentlich nachgewiesen werden. Fakultative Bakterien (Mikroorganismen, die sowohl unter aeroben, wie auch anaeroben Bedingungen kultivierbar sind): Enterobacterien: Bekanntester Vertreter ist E.coli; der Anteil an der Gesamtflora ist aber gering (max. 1 %). Dabei muss jedoch bedacht werden, dass E.coli nicht der Lumenflora, sondern vorwiegend der invasiven wandständigen Flora angehört. Sein Anteil an der Wandflora ist dementsprechend höher. Obwohl zur Spaltung einer Reihe von Kohlenhydraten befähigt, tragen die Stoffwechselaktivitäten innerhalb der Intestinalflora ausschließlich Fäulnischarakter, da Kohlenhydrate im Colon normalerweise nahezu fehlen. Bei bestehender Lactose- oder Saccharoseintoleranz bzw. Malassimilation und/oder Malabsorption werden Kohlenhydrate unter meist heftiger Gasbildung zerlegt. Gleiches gilt für die Zuckeraustauschstoffe Sorbit und Xylit. An weiteren Enterobacterien, die in Bezug auf ihr Stoffwechselverhalten mehr oder weniger gleiche Eigenschaften zeigen, sind bei dysbiotischen Floren häufig nachweisbar: Proteus, Enterobacter, Hafnia, Citrobacter, Klebsiella ssp. Besonders Klebsiella und Proteus sind kräftige Ammoniakbildner und oftmals für den Anstieg faecaler pH-Werte weit über 7,0 hinaus verantwortlich. Die Gesamtmenge der Enterobacterien (vorwiegend E.coli) steigt in der Regel ab dem 50. Lebensjahr kontinuierlich an und sinkt nach Überschreiten des etwa  65. - 70. Lebensjahres wieder ab, oftmals weit unter einen Anteil von 0,1% der Gesamtflora. Eine Differenzierung innerhalb der Enterobacterien ist auch im Rahmen einer routinemäßigen Dysbiosediagnostik unerlässlich zur Abgrenzung von E.coli von anderen "Coliformen" und Enterobacterien. Stoffwechselphysiologisch sind alle Enterobacterien Fäulniserreger und potentiell pathogen ist Enterococcus faecalis. Enterokokken: Früher als Streptokokken der serologischen Gruppe D bezeichnet, jetzt in einer eigenen Gattung Enterococcus zusammengefasst. Hauptvertreter sind Enterococcus faecium und Enterococcus faecalis. Beide sind stoffwechselphysiologisch überwiegend der Säuerungsflora zuzurechnen, je nach Subspezies und Nahrungsangebot aber auch zur Eiweißspaltung befähigt; potentiell pathogen. Anaerobe Flora Bacteroidesgruppe: Hauptvertreter dieser Gruppe ist Bacteroides vulgatus. Werden andere Vertreter der Gruppe in größerer Menge gefunden, so gilt dies als atypisch (insbesondere Bacteroides melaninogenicus). Meist sind dann auch innerhalb anderer Keimgruppen Verschiebungen im Sinne einer Dysbiose auffindbar. Bacteroides vulgatus besitzt zwar die Fähigkeit zur Kohlenhydratspaltung, ist jedoch stoffwechselphysiologisch überwiegend der Fäulnisflora zuzurechnen, da das Kohlenhydratangebot im Colon in der Regel gering ist. Allerdings können einige unverdauliche Kohlenhydrate verwertet werden (Xylan, Arabinogalactan, Pectin). Das Wachstumsoptimum liegt zwischen 7,0 und 8,0. Im normalerweise saueren Milieu des Dickdarminhaltes bestehen also keine optimalen Vermehrungsbedingungen. Bacteroides vulgatus ist weitgehend apathogen, die anderen Bacteroidesarten sind potentiell pathogen. Bacteroides vulgatus bildet Propionsäure, die infolge ihrer bakteriziden Wirkung Teil der Kolonisationsresistenz ist. Fusobakterien, methanogene Bakterien: Diese beiden Keimgruppen sind wegen ihrer hohen Sauerstoffempfindlichkeit unter Routinebedingungen nur selten zu isolieren. Über eine etwaige Bedeutung dieser Gruppe ist bislang nichts bekannt. Fusobakterien sind stoffwechselphysiologisch vorwiegend putride Keime, die auch als potentiell pathogen zu gelten haben. Eubakterien: Hauptvertreter innerhalb der Darmflora ist Eubacterium aerofaciens. Als heterofermentativer Keim (Gasbildung) kann er bei vermehrtem Auftreten Anlass zu Blähungen geben. Ein weiterer Vertreter der Eubakteriengruppe, Eubacterium lentum, ist wegen seiner vielfältigen enzymatischen Leistungen bedeutsam, da er auch zur Verstoffwechslung von Arzneimitteln befähigt ist (S. 27). Obwohl über die Bedeutung der gesamten Gruppe der Eubakterien derzeit noch wenig Daten vorliegen, so scheint es sich doch um eine Keimgruppe zu handeln, die innerhalb der intestinalen Mikrobiozönose eine bedeutsame Rolle spielt. Einige Angehörige dieser Keimgruppe haben als potentiell pathogen zu gelten. Der Nachweis von Eubacterium lentum kann als Tumormarker dienen: Patienten mit gesichertem, unbehandeltem Coloncarcinom weisen eine Keimdichte von 100 000 Keimen/g Faeces auf; d. i. weniger als 1 % der Gesamtbesiedelung mit Eubacterium lentum (185). Der quantitative Nachweis gestaltet sich jedoch unter Routinebedingungen schwierig. Clostridien: Clostridien sind in geringen Keimzahlen regelmäßige Darmbewohner. Lange Zeit galt Clostridium perfringens als Hauptvertreter. Mittlerweile ist jedoch bekannt, dass andere Clostridienarten in wesentlich höheren Keimzahlen auch innerhalb einer Normalflora auftreten. Unter dysbiotischen Verhältnissen können enorme Keimzahlen erreicht werden. Da die meisten der im Intestinaltrakt vorkommenden Clostridienarten starke Gasbildner  sind, ist das Auftreten von Blähungen häufig mit einer Clostridienvermehrung verbunden. Wegen der diagnostischen und / oder ätiologischen Bedeutung einiger Vertreter ist eine Differenzierung anzustreben (Clostridium innocuum, Clostridium clostridioforme, Clostridium paraputrificum und andere als mögliche Produzenten carcinogener Verbindungen, Clostridium difficile als Erreger der Colitis pseudomembranacea). Bei vermehrtem Auftreten von Clostridium perfringens sollte stets nach enterotoxinbildenden Stämmen gefahndet werden, insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern, aber auch bei Erwachsenen. Stoffwechselphysiologisch sind Clostridien überwiegend putride Organismen, wenngleich bei einem Angebot von Kohlenhydraten auch Säuerungsvorgänge ablaufen können. Die überwiegende Zahl der im Intestinaltrakt vorkommenden Clostridienarten gilt als potentiell pathogen. Anaerobe Kokken (Peptostreptokokken, Peptokokken): Beide Keimgruppen kommen nicht regelmäßig im Intestinaltrakt vor. Sie sind sowohl zur Ammoniakbildung aus stickstoffhaltigen Substraten als auch zur Säurebildung aus Kohenhydraten befähigt, wenigstens in der Mehrzahl ihrer Arten. Da als hauptsächliche Energiequelle aber stickstoffhaltige Verbindungen Verwendung finden, sind diese Mikroorganismen vorwiegend der Fäulnisflora zuzurechnen; potentiell pathogen. Megasphaera: in geringen Keimzahlen bei Mischköstlern der Normalflora zugehörig, bei Vegetariern meist fehlend. Oft starke Vermehrung innerhalb dysbiotischer Floren, besonders bei reduzierter Kolonisationsresistenz. Reichliche Bildung von Buttersäure und Wasserstoff (übel riechende Blähungen!). Daneben werden auch mehrwertige Alkohole gebildet, die bei starker Vermehrung von Megasphaera als Leberbelastung gewertet werden müssen. Bifidobakterien: Funktionell wichtigster Anteil der Dickdarmflora. Normalfloren enthalten etwa 30% Bifidobakterien, bezogen auf die Gesamtzahl lebender Organismen. Die Relation Bacteroides zu Bifidobakterien liegt unter eubiotischen Verhältnissen etwas über 1,0. Stoffwechselphysiologisch stellen Bifidobakterien eine reine Säuerungsflora dar. Ammoniumverbindungen werden in vitro und in vivo zum Aufbau von Bakterieneiweiß verwendet. Das Wachstumsoptimum liegt in vivo unter 6,0. Bei der Verwertung von Kohlenhydraten erfolgt keine Gasbildung; apathogen. Mikroaerophile Organismen: Lactobazillen: Lactobazillen stellen den wichtigsten Anteil der Dünndarmflora dar. Ihr Anteil in den Faeces liegt meist zwischen 1 und 5 % aller züchtbaren Keime (Eubiose). Bei Dysbiosen oft fehlend oder stark reduziert. Reine Säuerungsflora. Wachstumsoptimum in vivo unter       pH 6,0. Keine Gasbildung aus Kohenhydraten bei Lactobacillus acidophilus und den meisten anderen, der eubiotischen Flora zuzurechnenden Lactobazillen; apathogen. Der Nachweis von Lactobazillen erbringt nicht selten scheinbar paradoxe Ergebnisse. Aus einem negativen Lactobazillennachweis kann, sofern nicht andere Indizien ebenfalls dafür sprechen, nicht unbedingt auf eine dysbiotische Besiedelung des terminalen Ileums geschlossen werden. Andererseits kann eine scheinbar normale Lactobazillenmenge auch bei dysbiotischen Floren auftreten. Dies hat seine Ursache darin, dass Lactobazillen stark feuchtigkeitsbedürftig sind und nur in solchen Stuhlproben eine Überlebenschance haben, die über einen ausreichend hohen Wassergehalt verfügen. In trockenen Stuhlproben sind daher häufig Lactobazillen nicht nachweisbar, obgleich eine normale Dünndarmflora vorhanden ist. Auch die Geschwindigkeit der Darmpassage ist von Bedeutung für das Überleben von Lactobazillen. So sind sie bei beschleunigter Darmpassage oftmals in größerer Menge nachweisbar, auch wenn entweder im Dickdarm oder im Dünndarm dysbiotische Verhältnisse vorliegen. Propionsäurebakterien: Keime der normalen Hautflora, gelegentlich als passagere Keime in den Faeces nachweisbar. Andere wichtige Organismen: Pathogene Staphylokokken: Nachweis im Rahmen einer Dysbiosediagnostik wichtig. Pathogene Staphylokokken finden sich in geringer Menge auch oft in eubotischen Floren, meist aber nur als passagere Keime. Unter dysbiotischen Verhältnissen (antibiotische Therapie) erfolgt vielfach eine explosionsartige Vermehrung. Infektionsquellen sind nicht selten alimentärer Natur, z. B. "Müslis" oder Frischkornbreie. Pathogene Staphylokokken können auch bei chronischen Nebenhöhlenentzündungen durch den Schluckeffekt in den Intestinaltrakt gelangen und dann in den Faeces nachgewiesen werden. Sofern diese Keime also in Stuhlproben anzüchtbar sind und klinisch kein Hinweis auf eine enterale Erkrankung vorliegt, so sollte immer nach entzündlichen Prozessen der Nebenhöhlen gefahndet werden. Candida: In geringen Mengen sind Hefen der Gattung Candida in fast allen Stuhlproben nachweisbar. Bedeutung gewinnt ihr Nachweis erst, wenn sie in größerer Menge vorhanden sind. In diesem Zusammenhang muss auch darauf hingewiesen werden, dass eine Besiedelung des Dünndarmes mit Candida nicht aus der kulturellen Untersuchung der Stuhlprobe erkannt werden kann. Eine Candidabesiedelung des Dünndarmes trägt invasiven Charakter mit Pseudomycelbildung in der Mucosa, und so gelangen meist nur wenige Candidazellen in das Lumen des Dickdarmes und in die Faeces. Sicherer ist für solche Zwecke die mikroskopische Untersuchung des Stuhlausstriches, am besten im langwelligen UV nach Fluorochromierung mit Acridinorange. Dieses - allerdings etwas aufwendige - Verfahren gestattet nicht nur die rasche Erkennung von Hefezellen, sondern auch die Unterscheidung zwischen lebenden und toten Zellen. Der Nachweis von mehr als drei Hefezellen im Präparat lässt eine Dünndarmmykose wahrscheinlich werden, der Nachweis von Pseudomycelien lässt eine Diagnose fast mit Sicherheit zu (184). Die Candidadiagnostik hat an Bedeutung gewonnen, seit bekannt geworden ist, dass Candidainfektionen des Dünndarmes in Beziehung zu allergischen Erscheinungen stehen können (172, 173). Apathogene Hefen: Gärungsfähige Hefen bilden im Darm außer Ethanol auch andere Alkohole, wie sie von der Trestergärung her bekannt sind (20). Der Nachweis apathogener Hefen im Stuhl muss also immer im Hinblick auf eine mögliche Leberbelastung bewertet werden ("innerer Alkoholismus"). Bakteriologische Stuhluntersuchungen der beschriebenen Art erfordern erfahrene Untersucher und einen erheblichen technischen Aufwand. Sie sind daher Speziallaboratorien, die über die erforderliche personelle und apparative Ausstattung verfügen, vorbehalten. In der Regel werden die bei solchen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse in "koloniebildenden Einheiten pro Gramm Faeces" angegeben. Bei der Beurteilung des Befundes setzt dies jedoch voraus, dass dem Leser die Normalbereiche für die einzelnen Keimgruppen bekannt sind, was bei den sehr unterschiedlichen Normalbereichen der verschiedenen Keimgruppen den schnellen Überblick über den Befund erschwert. Wir ziehen es daher vor, für die einzelnen Keimgruppen die Bewertungen: NORMAL, VERMEHRT (leicht, deutlich, stark , massiv) bzw. VERMINDERT (leicht, deutlich, stark) und NICHT NACHWEISBAR anzuwenden. Anhand der Tab. 9 können diese Bewertungen leicht in das zahlenmäßige Verhältnis transponiert werden. Keimgruppe nicht nachweisbar stark reduziert deutlich reduziert leicht reduziert normal leicht vermehrt deutlich vermehrt stark vermehrt massiv vermehrt Bifidobakterien < 105 1*105-5*107 5*107-5*108 5*108-3*109 >3*109         Laktobazillen < 105 1*105-5*105 5*105-2*106 2*106-7*106 >7*106         Bacteroides  saccharolytisch < 105 1*105-3*107 3*107-3*108 3*108-3*109 >3*109         andere Bacteroidesarten         <106 1*106-6*106 5*106-5*107 5*107-5*108 >108 Mitsuokella         <105 1*105-1*106 1*106-1*107 1*107-1*108 >108 Eubakterien < 105 1*106-1*107 1*107-1*108 1*108-1*109 1*109-5*109 5*109-1010 1-5*1010 >5*1010   Clostridien         <105 1*105-1*106 1*106-1*107 1*107-1*108 >108 Megasphaera         <105 1*105-5*105 5*105-5*106 5*106-5*107 >5*107 Peptostrepto-  kokken         <105 1*105-1*106 1*106-1*107 1*107-1*108 >108 Sarcina         <105 1*105-5*105 5*105-5*106 5*106-5*107 >5*107 Megamonas         <105 1*105-5*105 5*105-5*106 5*106-5*107 >5*107 andere Anaerobier                   Enterokokken < 105 1*105-5*105 5*105-3*106 3*106-1*106 1*107-5*107 5*107-1*108 1*108-5*108 5*108-1*109 >109 andere Strepto-  kokken         <105 1*105-3*105 3*105-5*106 1*106-5*106 >5*106 E. coli < 105 1*105-1*106 1*106-7*106 7*106-2*107 2*107-6*107 6*107-1*108 1*108-5*108 5*108-1*109 >109 Proteus                   Klebsiella                   Citrobacter                   Enterobacter                   Hafnia                   Acinetobacter                   Pseudomonas                   Staphylokokkus  aureus                   Candida spp.                   andere Hefen                   Die folgende Liste (Tab. 10) nennt alle bislang aus Stuhlproben isolierten Bakteriengruppen bzw. -arten, wobei die obligaten Keimgruppen durch Unterstreichung gekennzeichnet sind Bakterium Häufigkeit pot.  Pathogenität gramnegative anaerobe Stäbchen     Bacteroides     amylophilus + - capillosus ++ + coagulans + + distasonis +++ + eggerthii + + fragilis +++ + melaninogenicus-asaccharolyticus-Gruppe ++ + oralis +++ + ovatus --- (+) pneumosintes + + putredinis + + ruminicola Gruppe ++ + splanchnicus ++ + thetajotaomikron +++ + ureolyticus + + vulgatus ++++ -       Fusobacterium     gonidiaformans + + mortiferum + + necrogenes + + necrophorum + + prausnitzii ++ - russii + (+)       Butyrivibrio fibrisolvens + - Mitsuokella multiacida + (+) Megamonas hypermegas + -       Anaerobe Kokken     Acidaminococcus fermentans +++ + anaerobe Streptokokken     S. constellatus + - S. hansenii + - S. intermedius ++ + S. morbillorum + +       Coprococcus comes + - Gaffkya + + Megasphaera elsdenii + + Peptococcus     asaccharolyticus ++ + magnus ++ + prevotii ++ + saccharolyticus + + variabilis + ?       Peptostreptococcus     anaerobius + + micros ++ + parvulus - + productus +++ +       Ruminococcus     albus +++ - bromii ++ - callidus + - flavefaciens + - lactaris ++ - obeum + - torques